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Maladie d'Alzheimer: les enjeux de la recherche médicale

Le 29/8/2001

 

Les cellules nerveuses de notre cerveau reçoivent les informations du monde extérieur, les gèrent et les stockent. Au cours de la maladie d'Alzheimer, les cellules nerveuses dégénèrent, et en particulier celles qui mémorisent les informations récentes.

Deux constituants sont responsables de la mort des cellules nerveuses:

  • le peptide Ab (pour amyloide beta), qui s'accumule autour de ces cellules et est vraisemblablement neurotoxique,. Ce processus s'appelle l'amyloïdogenèse

  • la protéine tau qui s'accumule sous forme de filaments anormaux dans les cellules nerveuses. Ce processus se nomme la dégénérescence neurofibrillaire

La connaissance précise des mécanismes d'agrégation de ces deux constituants devrait permettre la mise au point de nouveaux traitements. 

  • En particulier, les espoirs se portent sur la vaccination contre le peptide Ab, pour éliminer ses accumulations pathologiques. 

  • De même, les agrégations de tau nous montrent le chemin précis de progression de la dégénérescence neurofibrillaire dans les différentes régions du cerveau et nous indiquent comment développer des approches de neuroprotection, qui visent à retarder ou à enrayer l'avancée de la pathologie.

 

 

Les recherches sur la maladie d'Alzheimer

Lille, le 12/01/2000

Ces dix dernières années, les efforts de recherche se sont intensifiés considérablement. Ils ont débouché sur une bonne connaissance des mécanismes pathologiques responsables de la dégénérescence des cellules nerveuses. Nous savons maintenant que l'origine de la pathologie résulte d'un dysfonctionnement de deux protéines, nommées APP (Amyloid protein precursor), et protéine tau. Ces deux protéines forment, en s'agrégeant, les deux lésions cérébrales qui caractérisent la maladie d'Alzheimer: les plaques séniles et la dégénérescence neurofibrillaire.

Plusieurs approches thérapeutiques susceptibles de rectifier les anomalies de ces protéines ont été proposées en 1999. Certaines sont très solides et porteuses d'espoir pour le moyen terme.

Actuellement, la stimulation des cellules nerveuses cholinergiques (une catégorie de cellules nerveuses qui gèrent la mémoire) permet de ralentir l'évolution des signes cliniques. Plusieurs médicaments basés sur cette stratégie sont déjà disponibles. D'autres sont en préparation.

Les recherches cliniques (psychométrie, imagerie, …) débouchent sur un diagnostic de plus en plus précoce de la maladie d'Alzheimer, ce qui permet de proposer des traitements de plus en plus efficaces, et mieux ciblés.

Enfin les études épidémiologiques permettent également de caractériser les facteurs qui accélèrent ou ralentissent la maladie d'Alzheimer. Chaque facteur est une piste thérapeutique pour les médicaments déjà disponibles, ou en cours d'élaboration: anti-inflammatoires, anti-radicaux libres, neurostéroïdes, apolipoprotéine E, anti-hypertension, …

Au total, ces approches multidisciplinaires débouchent sur des résultats de plus en plus tangibles. La contribution des nombreuses équipes de recherche de Lille à l'effort international est importante et reconnue.


Où en est la recherche ??


Lille, 1997

Si une réponse rapide doit être donnée, nous pouvons dire que les progrès sont spectaculaires, que la production scientifique concernant cette pathologie est énorme (plus de 50 articles scientifiques internationaux importants par semaine), et que de nombreux laboratoires de par le monde s'intéressent au problème.

Cependant, s'il est incontestable que la recherche avance vite, nous n'avons aucune idée du chemin qui reste à parcourir jusqu'à l'obtention d'un médicament totalement efficace. Dans les années qui vont suivre, une amélioration du diagnostic précoce, indispensable pour un traitement efficace, peut être espérée. Ces deux aspects diagnostiques et thérapeutiques sont en effet intimement liés.

Le premier problème concerne le diagnostic qui comporte encore un trop grand pourcentage d'erreur, évalué de 15 à 30% pour les patients suivis par des équipes hospitalo-universitaires de pointe. Ces erreurs de diagnostic perturbent les essais cliniques qui ont pour but de tester de nouveaux médicaments.

Le diagnostic doit être précoce, afin d'appliquer une thérapeutique avant une destruction trop importante du cerveau. Innogenetic développe et commercialise actuellement un test diagnostic des protéines Tau à partir du liquide céphalo-rachidien (prélevé par ponction lombaire). Ce test manque malheureusement de spécificité et de sensibilité.


Ensuite et parallèlement, il s'agit de trouver des médicaments efficaces. L'industrie pharmaceutique s'est focalisée sur la production de molécules capables d'agir sur une catégorie particulière de neurones: les neurones cholinergiques. Ce type d'approche a permis de montrer que la Tacrine (Cognex), Aricept, Exelon, Metrifonate, galanthamine, avaient un effet bénéfique, en ralentissant la progression de la maladie. D'autres produits sont en cours d'élaboration. Mais nous savons maintenant que l'atteinte cérébrale est générale et que le problème est avant tout lié à une cascade de dysfonctionnements partant de la protéine APP (Amyloid protein precursor).



Les stratégies actuelles se focalisent davantage vers la production de molécules neuroprotectrices bloquant la production ou la neurotoxicité de la substance amyloïde. Au congrès de Minneapolis (Juillet 1994), il a été mentionné que si l'apparition des signes cliniques est retardée de 5 ans, le nombre de patients sera divisé par 2. Dans certains cas, il a été démontré que les dépôts de substance amyloïde étaient favorisés par des facteurs génétiques. De plus, la découverte récente de l'association de certains variants de l'apolipoprotéine E, protéine qui transporte des lipides, avec la maladie d'Alzheimer relance la recherche vers de nouvelles pistes. Au total, nous savons que la maladie d'Alzheimer est très hétérogène et que de nombreux facteurs interviennent.


A l'heure actuelle, nous n'avons pas encore à notre disposition de modèles expérimentaux performants, mais des résultats préliminaires intéressants. Un bon modèle de la maladie, animal ou cellulaire, devrait déboucher sur une approche plus rationnelle et plus efficace de la maladie d'Alzheimer.


Conclusion.

Les recherches fondamentales, pharmacologiques, cliniques se développent intensément. Dans certains pays, les efforts sont maintenant à la hauteur du drame familial et des problèmes socio-économiques provoqués par cette terrible maladie. Il est cependant encore trop tôt pour prédire à quel moment la maladie d'Alzheimer sera vaincue.


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