Les recherches de l'équipe Vieillissement Cérébral et Dégénérescence Neuronale visent à une meilleure compréhension des mécanismes de la maladie d'Alzheimer, avec 3 objectifs essentiels:

- aider au diagnostic

- trouver des cibles thérapeutiques, c'est-à-dire identifier les structures et processus susceptibles d'être sensibles aux médicaments

- trouver des médicaments potentiels agissant sur les cibles thérapeutiques

La difficulté majeure dans l'étude des tissus cérébraux est la quasi impossibilité de prélever des biopsies (hors situations chirurgicales) , et de ce fait, la plupart des analyses s'effectuent post mortem.  L'équipe VCDN a été parmi les premières à mettre au point un modèle de culture cellulaire de neurones accessibles à l'expérimentation ,capables de reproduire des processus  pathologiques similaires à ceux  de la maladie d'Alzheimer. L'équipe s'emploie à perfectionner ce modèle, afin de le rendre de plus en plus proche de la cellule in situ, et susceptible de permettre un criblage fiable des médicaments proposés par l'industrie pharmaceutique 

Le laboratoire utilise  d’autres modèles cellulaires (Ovocytes de Xénope) ainsi que des modèles animaux: souris transgéniques (avec les gènes humains APP, PSi, Tau,  modèle canin d’ischémie cérébrale, modèle  microcèbe (Microcebus murinus, petit primate lémurien) développé par le Pr N. Bons de Montpellier ; cet animal reproduit en effet des phénomènes identiques à ceux du vieillissement cérébral humain normal et pathologique.

La guérison de maladies complexes, hétérogènes, multifactorielles, nécessite souvent une compréhension préalable de tous les aspects fondamentaux concernant les dysfonctionnements physiologiques et moléculaires impliqués  et  nécessite une approche multidisciplinaire faisant appel aux techniques de la biochimie, de la biologie cellulaire, de l' immunologie et la biologie moléculaire génétique (Trois gènes différents sont impliqués dans des formes familiales - très rares - de la maladie.)

La difficulté majeure dans l'étude des tissus cérébraux est la quasi impossibilité de prélever des biopsies (hors situations chirurgicales) , et de ce fait, la plupart des analyses s'effectuent post mortem.  L'équipe VCDN a été parmi les premières à mettre au point un modèle de culture cellulaire de neurones accessibles à l'expérimentation, capables de reproduire des processus  pathologiques similaires à ceux  de la maladie d'Alzheimer. L'équipe s'emploie à perfectionner ce modèle, afin de le rendre de plus en plus proche de la cellule in situ, et susceptible de permettre un criblage fiable des médicaments proposés par l'industrie pharmaceutique 

Le laboratoire utilise d'autres modèles cellulaires (Ovocytes de Xénope) ainsi que des modèles animaux: souris transgéniques (avec les gènes humains APP, PS1, Tau).

L'équipe a pu démontrer en 1989 la présence de 3 protéines, nommées les protéines « Tau pathologiques » dans le tissu cérébral des patients Alzheimer.  Ces protéines permettent de faire le diagnostic précis de la maladie (sur biopsie cérébrale et en post-mortem) et de mieux comprendre comment se développe et évolue la maladie. Cette découverte a  constitué une avancée importante dans la connaissance de la maladie

A l'état normal  les protéines Tau régulent l'assemblage des microtubules, et sont donc essentielles au fonctionnement du cytosquelette, mais lors de la dégénérescence neurofibrillaire les protéines Tau pathologiques s'accumulent dans la cellule nerveuse  sous forme de filaments anormaux.

 Nous avons démontré le concept de "protéines tau pathologiques" en démontrant la présence de trois protéines tau anormales dans la maladie d'Alzheimer. L'analyse biochimique montre que ces 3 protéines se présentent sous la forme de 3 bandes majeures, telles un code-barre (1,2,3). Ceci est d'autant plus vrai que nous avons montré que dans d'autres pathologies neurodégénératives, le code barre différent. Il est constitué uniquement des deux bandes supérieures (2,3) dans certains syndromes parkinsoniens  (PSP, CBD, AGD) tandis que dans
certaines démences frontotemporales comme la maladie de Pick le code barre est formé des deux bandes inférieures (1,2). Dans la maladie de Steinert (maladie neuro-musculaire avec atteinte cérébrale), seule la bande (1) est présente.

 Par ailleurs, nous avons décrit l'histoire naturelle et moléculaire de la pathologie tau au cours du vieillissement cérébral et de la maladie d'Alzheimer.

  Ceci nous a permis de distinguer les évolutions liées au seul  vieillissement cérébral ( pathologie tau hippocampique) des manifestations de la maladie d'Alzheimer ( dépôts amyloïdes diffus et extension précise et séquentielle des tau pathologiques vers les régions polymodales associatives).

 Nous avons pu établir une échelle de progression de maladie d'Alzheimer, en 10 stades, en fonction de la progression de la pathologie tau. Ces stades sont bien corrélés aux manifestations cliniques. Les pertes de mémoire apparaissent entre les stades 3 et 6 et le démence à partir du stade 7.

L'évaluation des essais thérapeutiques n'est possible que si le diagnostic est correctement posé. D'autre part, un traitement potentiel  sera d'autant plus efficace qu'il  sera appliqué plus tôt.

Pour atteindre cet objectif, l' Equipe VCDN recherche de nouveaux marqueurs biochmiques permettant de préciser le diagnostic à partir du tissu cérébral, et plus encore à partir des liquides biologiques (liquide céphalo-rachidien, sérum). Dans ce domaine, l'équipe a obtenu des résultats prometteurs :

 Nous avons mis au point un diagnostic biochimique de la maladie d'Alzheimer à partir du tissu cérébral (dosage du peptide amyloïde et des protéines Tau), méthode qui supplante l'approche classique consistant à visualiser des lésions cérébrales au microscope (plaques séniles et neurones en dégénérescence neurofibrillaire).

            Il devient ainsi possible

- de distinguer le tissu cérébral normal du tissu atteint par la maladie d'Alzheimer,

- de distinguer la maladie d'Alzheimer des autres maladies neurodégénératives (démences frontotemporales, maladie de Pick, dégénérescence corticobasale, etc.)

  Nous avons pu établir une échelle de progression de maladie d'Alzheimer, en 10 stades, en fonction de la progression de la pathologie tau. Ces stades sont bien corrélés aux manifestations cliniques. Les pertes de mémoire apparaissent entre les stades 3 et 6 et la démence à partir du stade 7..

      A partir de ces marqueurs fiables de la dégénérescence neuronale que sont les protéines tau pathologiques, nous tentons de développer des approches diagnostiques et thérapeutiques de la maladie d'Alzheimer. Ainsi nos travaux permettent de mieux quantifier la protéine tau dans le liquide céphalorachidien, pour un diagnostic biologique ante-mortem qui peut aider le clinicien. De même, nos modèles qui reconstituent la pathologie Alzheimer dans des cellules en culture nous permettent de mettre au point des médicaments anti-Alzheimer.