Historique de la maladie d'Alzheimer, vu sous l'angle moléculaire.

Les grandes étapes

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative qui détruit progressivement et irréversiblement toutes les fonctions intellectuelles. On peut distinguer trois grandes étapes dans la connaissance et l’approche que nous avons de cette pathologie  qui nous submerge actuellement.

La première étape de 1887 à 1983 est la période descriptive.

Elle démontre que les formes à début précoce et à début tardif de MA sont caractérisées par deux types de lésions cérébrales : les plaques amyloïdes extracellulaires et la dégénérescence neurofibrillaire (DNF) intraneuronale.

La seconde étape de 1984 à 2004 est analytique.

D’une part elle met en évidence que la protéine APP (Amyloid Protein Precursor) est centrale dans l’étiologie. Cette protéine est ubiquitaire, de toutes les espèces animales et de tous les types cellulaires. Son ou ses rôles ne sont pas encore bien connus, mais on peut présager qu’ils sont importants.  Le rôle causal est démontré 1) par les formes familiales autosomiques dominantes dont les mutations sont sur APP ou sur les présénilines qui coupent APP, 2) les mutations génétiques provoquent une surexpression du peptide Ab, fragment  catabolique de APP, qui va s’agréger sous forme de plaques amyloïdes dans la substance grise cérébrale, 3) Les formes sporadiques et familiales de MA font des plaques amyloïdes, 4)  les modèles murins transgéniques avec APP muté + PS1 muté font des plaques amyloïdes (mais pas de DNF) (1).

D’autre part il est démontré que la DNF est constituée par l’agrégation d’une protéine du cytosquelette, la protéine tau. Cette protéine stabilise les microtubules, filaments qui structurent la cellule nerveuse et permettent le transport des matériaux nouvellement synthétisés du corps cellulaire vers les terminaisons nerveuses. L’extension corticale du processus d’agrégation de tau, nommé tauopathie, correspond parfaitement bien à l’expression clinique de la MA : amnésie hippocampique, aphasie impliquant le cortex temporal, apraxie et agnosie impliquant les autres régions polymodales associatives. La tauopathie résulterait d’une anomalie de phosphorylation de la protéine tau, ce qui perturberait le transport axonal et conduirait à la dégénérescence.

La question qui reste en suspend est celle des relations entre APP et Tau. La M.A résulterait d’une synergie entre les deux processus (2). Les modèles transgéniques les plus sophistiqués additionnent APP muté et Tau muté, pour récapituler les deux lésions caractéristiques de la M.A, et pour modéliser cette synergie.

La dernière étape qui vient de démarrer correspond à la période thérapeutique curative.

La dernière étape qui vient de démarrer correspond à une nouvelle ère, faite de diagnostics précoces associés au concept de MCI (troubles légers annonciateurs) et d’essais thérapeutiques issus du consensus selon lequel APP et tau sont les deux cibles thérapeutiques les plus pertinentes.

Des stratégies sont proposées pour corriger le métabolisme de APP et de Tau. Certaines ont commencé à être testées, comme la vaccination anti-plaques amyloïdes et les anti-agrégants (en phase II et en phase III respectivement).

remarque 1: Rappelons que la pertinence des modèles in vivo n’est pas encore réellement établie, car ils modélisent les formes familiales qui ne représentent que 0.3% de l’ensemble des cas Alzheimer. La modélisation pertinente est fondamentale pour l’approche thérapeutique curative, en particulier pour la preuve de concept des molécules anti-Alzheimer (3).

remarque 2: si les grandes lignes des étapes causales sont bien connues, il reste à déterminer précisément les cibles thérapeutiques les plus pertinentes. Par exemple, nous ne savons toujours pas si le dysfonctionnement de la protéine APP est lié à une perte de fonction neuro-protectrice ou à un gain de toxicité du peptide Ab.  Il est essentiel que les chercheurs puissent avoir les moyens de tester toutes ces hypothèses. Il est également important de travailler sur la tauopathie qui est impliquée dans la plupart des maladies démentielles.

1.Hardy J, Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science 2002;297:353-356.

2.Delacourte A, Sergeant N, Champain D, et al. Nonoverlapping but synergetic tau and APP pathologies in sporadic Alzheimer's disease. Neurology 2002;59:398-407.

3.Delacourte A, Buee L. [Animal models of Alzheimer's disease: a road full of pitfalls]. Psychol Neuropsychiatr Vieil 2005;3:261-270.