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II.1.2.1 : la structure et le rôle des protéines Tau.
Dans le cerveau humain, six isoformes de Tau sont donc générées
par épissage alternatif du pré-ARNm. Ils diffèrent
de part la présence des séquences d’acides aminés
codés par les exons 2, 3 et 10 (Goedert et al., 1989).
Ces différences au niveau de la structure primaire des protéines
Tau sont très importantes pour comprendre leur rôle au niveau
cellulaire. En effet, l’expression différentielle de ces protéines,
notamment observée au cours du développement, laisse sous-entendre
un rôle physiologique particulier de chacun des isoformes, rôle
en relation directe avec l’incorporation des exons 2, 3 et 10 dans
la molécule. Ceci est également confirmé par l’observation
d’une distribution différentielle des isoformes de protéines
Tau dans le cerveau humain, en fonction des sous-populations neuronales
considérées.
Au point de vue de sa structure primaire, la protéine Tau peut-être
divisée en deux grandes régions : la partie N-terminale
encore appelée « Domaine de projection » et la partie
C-terminale nommée « Domaine de liaison aux microtubules
» (Figure 9). II.1.2.1a : Le domaine de projection.
Les séquences de 29 et 58 AA sont codées respectivement
par les exons 2 ou 2+3. L’insertion des ces séquences supplémentaires
dans la molécule confère non seulement une longueur différentielle
des isoformes de Tau, mais entraîne également une modification
du pH de la partie Nt de la molécule. En effet, les deux inserts
acidifient la partie Nt de la protéine puisque les points isoélectriques
des séquences codées par les exons 2 et 3 sont respectivement
de 3.5 et 4. Il est également important de noter que les exons
1 et 4 sont très acides. Cet ensemble (comprenant la région
acide et la région riche en proline ) est appelé «
Domaine de projection ».
Cette appelation est due au positionnement de cette région de la
molécule vis à vis des microtubules. Toutefois, son rôle
est à l’heure actuelle encore mal défini. Elle pourrait
interagir avec la membrane plasmique ou encore d’autres organites
comme les mitochondries (Brandt et al., 1995). Récemment, certaines
études ont permis de préciser le rôle probable de
cette interaction de Tau avec la membrane plasmique. Ainsi, il semblerait
que le domaine riche en proline, puisse interagir aux domaines SH3 des
tyrosines kinases non recepteur de la famille src, comme Fyn (Lee et al.,
1998 ; Williamson et al., 2002). Ces travaux décrivent une interaction
et une co-localisation entre Tau et Fyn au niveau de la membrane plasmique
en association avec les filaments d’actine (Lee et al., 1998). Ces
données permettent de définir un rôle probable du
domaine de projection de Tau dans la voie de transduction des tyrosines
kinases de la famille src. Il pourrait agir sur les filaments d’actine,
donc sur la forme de la cellule nerveuse. De plus, cette interaction entre
Tau et Fyn pourrait également établir un lien entre la phosphorylation
de Tau et les dépôts amyloïdes. Ainsi, un traitement
de cellules en culture par le peptide amyloïde entraîne une
« tyrosine phosphorylation » de nombreuses protéines
neuronales telles MAP2C et Tau (Williamson et al., 2002), suggérant
un lien entre Tau/Fyn/FAK (Focal Adhesion Kinase) et la cascade amyloïde.
D’autre part, la protéine Tau est susceptible d’interagir
directement ou indirectement avec la phospholipase C-g (PLC-g) in situ,
enzyme localisée sur la face interne de la membrane plasmique.
C’est en fait à nouveau le domaine SH3 de la phospholipase
qui interagit avec le domaine riche en proline de la protéine Tau
sur le coté Nt du premier domaine de liaison aux microtubules (Hwang
et al., 1996). La PLC-g est alors activée par la protéine
Tau en présence d’acides gras insaturés comme l’acide
arachidonique (Hwang et al., 1996). Dans des cellules surexprimant les
protéines Tau, des récepteurs couplés à la
phospholipase A2 cytosolique pourraient activer la PLC-g de façon
indirecte. En fait, la PLC-g ne serait pas activée par phosphorylation
sur des résidus tyrosine, mais après action de la phospholipase
A2 qui hydrolyse la phosphatidylcholine pour donner l’acide arachidonique.
Toutefois, des études montrent également que la protéine
Tau peut activer directement la PLC-g sans acide arachidonique (Jenkins
et Johnson., 1998). Ces résultats montrent donc que les protéines
Tau participent à la régulation de signaux de transduction
à travers la PlC-g in vivo. La protéine Tau pourrait donc
participer à différentes voies de transduction du signal
à travers sa liaison à la membrane plasmique.
Il est également important de signaler que l’association de
la protéine Tau avec la membrane plasmique est régulée
par son état de phosphorylation (Maas et al., 2000). Les auteurs
suggèrent que la phosphorylation différentielle de Tau détache
la protéine de la membrane plasmique alors qu’elle n’affecte
pas sa capacité à lier les microtubules (Cf chapitre sur
le rôle de la phosphorylation des protéines Tau). De plus,
les protéines Tau lient la spectrine et les filaments d’actine
(pour revue, Buée et al., 2000). A travers ces interactions, les
protéines Tau permettent aux microtubules d’interagir avec
d’autres composants du cytosquelette comme les neurofilaments, ce
qui permettrait de diminuer la flexibilité des microtubules.
Enfin, le caractère indispensable du domaine de projection est
renforcé par une autre constatation. En effet, il aurait également
une incidence sur l’espacement entre les microtubules et donc directement
sur la morphologie axonale. En fonction de la longueur de ce domaine de
projection, qui dépend de l’incorporation des exons 2 et 3,
le diamètre des axones peut varier. Ainsi, les souris Knock-out
(K.O) pour le gène tau montrent un remaniement des composants du
cytosquelette neuronal. En effet, les microtubules, auparavant maintenus
par les protéines Tau, se voient désormais soutenir par
MAP1A qui compenserait le déficit de la protéine Tau. Dans
ces conditions, les neurones ne montrent pas de différence de maturation,
ou d’élongation axonale. Toutefois, le diamètre des
petits axones est très diminué (Harada et al., 1994). Ce
premier résultat a été récemment nuancé
par de nouvelles souris K.O pour tau (Dawson et al., 2001). Cette fois,
et par une autre approche, les auteurs suggèrent que contrairement
à la première étude, la protéine Tau soit
absolument nécessaire à l’axonogénèse.
Ainsi, des cultures primaires issues de ces souris K.O Tau montrent des
retards d’élongation axonale et dendritique, défauts
pouvant être restaurés par le remplacement du gène
de Tau murin par celui de l’homme. Les auteurs suggèrent que
même si, chez ces souris K.O Tau, d’autres MAPs peuvent remplacer
partiellement la fonction de cette protéine, ces dernières
ne peuvent pas restaurer la fonction normale de Tau pour la maturation
neuronale. Il est également important de noter qu’au niveau
du système nerveux périphérique, où l’exon
4A est incorporé dans la protéine Tau (Figure 8), la taille
des neurones est beaucoup plus importante (Andreadis et al., 1992 ; Georgieff
et al., 1993). En effet, ces neurones montrent des prolongements cellulaires
plus importants dans la longueur et le diamètre que ceux des axones
du système nerveux central. Ce phénomène est à
mettre à l’actif de la longueur augmentée du domaine
de projection qui distance l’espace entre les microtubules. Ces résultats
suggèrent donc que la région N-terminale de la protéine
Tau est cruciale dans la stabilisation et dans l’organisation de
différents types d’axones.
Le domaine de projection dont la fonction précise reste à
définir semble toutefois être aussi indispensable que la
partie C-terminale de la protéine Tau encore appelée «
Domaine de liaison aux microtubules ».
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II.1.2.1b : Le domaine de liaison aux microtubules.
A : Structure.
Les protéines Tau ont été découvertes comme
étant des protéines liant les dimères de tubuline
et permettant la polymérisation et la stabilité des microtubules
dans la cellule (Drubin et Kirschner., 1986). En fait, cette propriété
doit être attribuée à la partie C-terminale de Tau.
En effet, les protéines Tau lient les microtubules à travers
des motifs répétés présents dans la partie
C-terminale de la protéine (Figure 9). Il est important de noter
que cette partie C-terminale de la molécule est beaucoup plus basique
que le reste de la protéine. Ces régions répétées
sont les séquences de répétition notées R1
à R4 (Repeat 1 à 4), encodées respectivement par
les exons 9 à 12 (pour revue, Buée et al., 2000). Chacun
des motifs répétés présente 18 Acides Aminés
conservés au cours de l’évolution, ce qui indique leur
importance au niveau cellulaire (Goedert et al., 1989 ; Himmler et al.,
1989). De plus, les domaines répétés se voient séparés
par des séquences plus ou moins conservées de 13 à
14 Acides Aminés nommées « Région inter-repeat
». Comme le domaine de projection, le domaine de liaison aux microtubules
varie dans sa composition en fonction de l’incorporation ou non de
la séquence encodée par l’exon 10. Dans le cerveau
adulte, sur les 6 isoformes différentes de protéines Tau,
il y a donc trois isoformes comprenant 3 repeats, formant ainsi les protéines
Tau 3R, et trois isoformes à 4 repeats donnant ainsi les Tau 4R.
L’étude du rôle du domaine de liaison aux microtubules
a permis de distinguer de subtiles nuances dans le rôle respectif
des isoformes à 3 ou 4 repeats
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