Lors de leur découverte, il a été suggéré
que chacun des repeats pouvait jouer la fonction de domaine de liaison
aux microtubules (Lee et al., 1988). Depuis, des études ont pu
mettre en évidence des différences non seulement entre les
Tau 3R et 4R mais également un rôle différenciel de
chacun des repeats ou des régions inter-repeats au sein même
de la protéine Tau. En effet, il semble que les isoformes de protéines
Tau à 4 séquences de liaison aux MTs (4R) lient et polymérisent
plus efficacement les microtubules que les Tau 3R (Goedert et Jakes, 1990).
Cette propriété différentielle des protéines
Tau est très importante au cours du développement. Ainsi,
l’isoforme fœtale, constituée uniquement de 3 sites de
liaisons aux microtubules, permet une flexibilité et un dynamisme
plus important des structures microtubulaires et donc de l’architecture
du cytosquelette cellulaire au cours du développement embryonnaire.
Cette flexibilité du cytosquelette neuronal est sans doute très
importante pour permettre les phénomènes de migrations cellulaires
et la mise en place des interconnexions nerveuses caractéristiques
d’un cerveau en développement (voir chapitre de la phosphorylation
des protéines Tau et développement cérébral).
Après la naissance, la transition des isoformes Tau 3R vers les
isoformes 4R est corrélée avec une stabilité plus
importante des microtubules et une diminution de la plasticité
du cytosquelette (Goedert et al., 1989 ; Kosik et al., 1989). Ces résultats
suggèrent que l’insert codé par l’exon 10 donne
à la molécule un site supplémentaire de liaison aux
microtubules ou modifie la structure de la région de liaison aux
microtubules.
De récentes études ont permis de confirmer et de préciser
le rôle de chacun des repeats et des séquences les séparant
(Région inter-repeat). Ainsi, Goode et Feinstein, par des expériences
de délétions en C-terminale de la protéine Tau, ont
montré que la région inter-repeat entre les R1 et R2 (IR
R1/R2), donc uniquement présente dans les Tau 4R était très
importante pour la liaison des microtubules (Goode et Feinstein., 1994
; Panda et al., 1995). Un premier modèle d’interaction entre
Tau et les microtubules a ainsi été élaboré
(Figure 10A). Cette région, spécifique du cerveau adulte
serait responsable d’une différence d’affinité
entre les Tau 3R et 4R pour les microtubules d’environ 40 fois. Les
auteurs suggèrent également que l’absence de cette
séquence durant le développement embryonnaire permette une
plasticité du cytosquelette absolument nécessaire pour les
neurones immatures.
Cependant, ces résultats ne tiennent pas compte de différents
paramètres, i.e, l’interaction entre les domaines de projection
et de liaison aux microtubules ainsi que la structure de la protéine
Tau qu’elle soit 3R ou 4R. La même équipe a donc nuancé
ces premières données. Cette fois, par de nouvelles délétions
du domaine N-terminal de la protéine Tau, les auteurs montrent
qu’il y a une interaction entre le domaine de liaison des microtubules
et une séquence 215KKVAVVR221, localisée dans la région
riche en Proline, donc dans le domaine de projection de la protéine.
Cette interaction augmenterait le potentiel des Tau 3R et 4R à
lier les microtubules (Goode et al., 1997). Ces résultats suggèrent
que la liaison de Tau aux microtubules nécessite des interactions
intramoléculaires et évoque une complexité conformationnelle
pour cette liaison. Enfin, la partie C-terminale du domaine de liaison
semble également moduler l’affinité des isoformes 3R
et non des 4R pour les microtubules. La différence d’affinité
des isoformes de Tau n’est alors que de trois fois en faveur des
Tau 4R (Goode et al., 2000).
La liaison de Tau aux microtubules se fait donc en plusieurs stades (Figure
10A et B):
En solution, les protéines Tau adoptent une structure très
flexible. Après contact avec les microtubules, la structure de
la protéine devient beaucoup plus ordonnée. Dans leur modèle
les auteurs suggèrent que la liaison initiale entre Tau et les
microtubules est médiée par des « cores » de
liaison composés par les deux premiers repeats et la région
entre elles, c’est à dire R1, R2 et IR R1/R2 pour les Tau
4R et R1, R3 et IR R1/R3 pour les Tau 3R. Les protéines Tau adoptent
alors une conformation plus ordonnée rapprochant les extremités
N et C-terminales du core de liaison. Les interactions intramoléculaires
médiées par les régions flanquantes au domaine de
liaison stabilisent alors le complexe formé. Ces interactions intraprotéiques
sont « isoformes spécifiques » et mènent apparemment
les protéines Tau à adopter différentes conformations
de liaison aux microtubules (Goode et al., 2000).
Ces premiers modèles d’interaction Tau / MTs sous-entendent
que les isoformes 3 et 4R des protéines Tau lient différentiellement
l’extérieur des MTs en polymérisation. Toutefois, le
domaine de liaison des microtubules peut également intéragir
avec la surface interne des MTs en élongation (Kar et al., 2003
a et b). Dans ce deuxième modèle, l’interaction entre
les MTs et Tau ne semble pas différente en fonction des isformes
(3 et 4R) considérées, même si il semble qu’elle
soit légèrement en faveur des isoformes 3R (Kar et al.,
2003a). Cette fois, la partie C-terminale de la protéine Tau (domaine
de liaison aux MTs) lie la surface interne des sous-unités des
tubuline a et b d’une manière où chaque séquence
répétée lie un dimère de tubuline (Figure
11). Le domaine de projection se place alors à l’extérieur
de la surface des MTs. La région riche en proline, quant à
elle, se positionne à la surface des MTs et interagirait avec les
régions N-terminales et acides de Tau (Kar et al., 2003b).
Sur la base de ces deux modèles, la liaison entre Tau et les microtubules
peut se produire par deux mécanismes : l’un à l’intérieur
des MTs en élongation, l’autre à l’extérieur
des MTs déjà polymérisés. Ces données
indiquent que la protéine Tau entraîne la polymérisation
et la stabilité des MTs en adoptant différentes conformations
et par différentes interactions, dépendantes ou non des
isoformes considérées. Il est également important
de noter que la phosphorylation des protéines Tau, une de ces principales
modifications post-traductionnelles (Cf chapitre suivant) médie
la liaison de Tau aux microtubules en modifiant les interactions du core
de liaison avec les régions flanquantes, diminuant ainsi la liaison
de Tau aux microtubules (Goode et al., 1997) (Figure 12). Cette idée
que la phosphorylation médie la liaison de Tau aux microtubules
est renforcée par le type de liaisons entre les deux types de molécules.
En effet, les liaisons mises en jeu sont de type électrostatique
(Lee et al., 1989). La phosphorylation sur certains sites particuliers
de la protéine Tau pourrait donc créer un phénomène
de répulsion, ce qui diminuerait l’affinité de Tau
pour la tubuline.La protéine Tau est donc une protéine multifonctionnelle
dont le premier stade de régulation se fait au niveau transcriptionnel
en fonction des isoformes de Tau synthétisées. Par ailleurs,
la fonction des protéines Tau est également régulée
par des modifications post traductionnelles et notamment par la phosphorylation.
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