| Les protéines Tau font partie de la famille des
protéines associées aux microtubules ou MAPs pour «
Microtubule Associated Protein ». Chez l’homme, ces protéines
sont principalement neuronales, certaines cellules non-neuronales en synthétisant.
Elles sont notamment retrouvées dans des cellules gliales en conditions
pathologiques (Lopresti et al., 1995 ; Chin et Goldman, 1996 ; Spillantini
et al., 1997).
Les protéines Tau sont synthétisées à partir
d’un gène unique localisé sur le chromosome 17 à
la position 17q21 (Neve et al., 1986 ; Goedert et al., 1989). Le gène
tau est constitué de 16 exons (figure 8). Il y a un épissage
alternatif de ce gène dans le système nerveux central. En
effet, dans le cerveau humain, les exons 4A, 6 et 8 ne sont pas traduits.
A titre d’exemple, l’exon 4A est caractéristique d’une
expression périphérique de Tau (Georgieff et al., 1993).
Les exons 2, 3 et 10 sont également sujets à un épissage
alternatif. Ainsi, dans le cerveau adulte, cet épissage alternatif
est à l’origine de la production de 6 isoformes de Tau (Figure
8). Ils diffèrent les uns des autres de part la présence
d’inserts de 29 ou 58 acides aminés à l’extrémité
N-terminale de la protéine (séquence correspondante aux
exons 2 et 3) et d’un domaine répété de 31 acides
aminés dans la partie C-terminale (exon 10) (Goedert et al., 1989
; Kosik et al., 1989 ; Goedert et Jakes, 1990). L’inclusion de cette
dernière séquence, codée par l’exon 10, donne
dans le CNS adulte trois isoformes présentant 4 séquences
de liaison aux MTs (4R), les trois autres n’en présentant
que 3 (3R). Au niveau protéique, cet épissage alternatif
génère donc 6 isoformes de Tau dont les combinaisons possibles
sont : 2-3-10-, 2+3-10-, 2-3-10+ ; 2+3+10- ; 2+3-10+ et 2+3+10+.
Il faut également signaler que l’expression des protéines
Tau est régulée de manière spatio-temporelle au cours
du développement. En fait, une seule isoforme, la plus courte (352
acides aminés) est présente au stade embryonnaire : c’est
l’isoforme fœtale. A la naissance, une seule isoforme est présente
et ne comporte aucun des inserts codés respectivement par les exons
2, 3 et 10. Au cours du développement, les autres isoformes vont
apparaître. Leur longueur sera alors comprise entre 352 et 441 acides
aminés. Cette régulation spatio-temporelle est très
importante pour le développement du tissu cérébral
(Voir chapitre sur la fonction des protéines Tau).
Enfin, récemment un autre gène a été décrit
dans la séquence même du gène de Tau. En effet, la
séquence intronique entre les exons 9 et 10 du gène de Tau
encode une protéine nommée « la Saitohine ».
Cette protéine de 128 Acides Aminés et qui n’a pas
d’homologue clairement établi, aurait des implications dans
la maladie d’Alzheimer (Conrad et al., 2002). Toutefois, ces premiers
résultats restent encore à être validés puisque
certaines études n’ont pas révéler de lien génétique
entre ce gène et la maladie d’Alzheimer (Cook et al., 2002
; Streffer et al., 2003).
Il est important de noter que cet épissage alternatif de Tau est
essentiel pour une cellule nerveuse. Ainsi, dans le CNS adulte, les quantités
d’isoformes 3R et 4R sont quasiment identiques (Goedert et al., 1989).
Une rupture dans cet équilibre pourrait être délétaire
pour la cellule. En effet, dans les DFTP-17, les mutations introniques
dans le gène tau entraînent une surproduction d’isoformes
à quatre domaines de liaison aux microtubules. Cette surexpression
anormale entraînerait l’agrégation spécifique
de ces isoformes dans les cellules neuronales et gliales (Cf chapitre
sur les DFTP-17). |
