Rôle de la protéine PS1

Effets sur le métabolisme et le transport des protéines APP, APLP1 et Notch1 dans les cellules déficientes en PS1 (Thèse de Cécile Dumanchin-Notch, Equipe INSERM EPI 9906 Rouen).

Référence Modèles expérimentaux Effet sur le métabolisme APP, APLP1 et Notch1 Rôle de PS1

Qian et al., 1998 Davis et al., 1998 Embryons souris PS1^-/- Restauration viabilité et augmentation Ab(40/42) avec PS1 Ala246Glu Métabolisme APP

De Strooper et al., 1998 Cellules neuronales en culture issues dÕembryons de souris PS1^-/- Accumulation intracellulaire APPCt (a et b-secrétases), baisse de la secrétion Ab(40/42), APPs(a) et APPs(b) non modifiés, recyclage fortement diminué des dérivés APP à la membrane Métabolisme ou transport APP

Naruse et al., 1998 Cellules neuronales en culture a) PS1^-/- b) PS1^+/- a) Accumulation intracellulaire APPCt (a et b-secrétases), baisse de la secrétion Ab(40/42), APPs(a) augmenté, pas de sécrétion des dérivés tronqués Ab(x-40) et Ab(x-42) et du peptide Ab(1-40/42), accumulation intracellulaire APLP1 Ct, absence de glycosylation de TrkB b) Pas dÕaccumulation APP Ct Augmentation du clivage à la membrane par l'a-secrétase, rétention intracellulaire du peptide Ab tronqué ou non, rôle de PS1 dans le recyclage des protéines membranaires (APP, APLP1 et TrkB)

Xia et al., 1998 a) Fibroblastes en culture PS1^-/- b) Cerveau souris PS1^-/- c) Cerveau souris PS1^+/- a) Accumulation APPCt dans les vésicules du RE et de l'appareil de Golgi b) Faible augmentation APP Ct c) Pas dÕaccumulation APP Ct identique PS1^+/+ Localisation activité de PS1 dans le RE, l'appareil de Golgi et les vésicules qui en dérivent

De Strooper et al., 1999 PS1^-/- (cerveaux et fibroblastes souris) Notch1 : pas de translocation au noyau, expression normale des fragment Ct (clivage furine), quantité mature normale Rôle dans le clivage intramembranaire de Notch1 (non impliqué dans la biosynthèse ni dans le clivage furine)

Ye et al., 1999 ps^-/- (drosophile) Notch1 : Pas de translocation au noyau Rôle dans le transport de Notch ou de la g-secrétase vers la membrane plasmique

Song et al., 1999 PS1^-/- (fibroblastes souris) PS1 WT/ mutant (Cys410Tyr, Gly384Ala, Gly209Val, Met146Val, Ile143Tyr, Tyr115His) Restauration de la voie Notch1 par PS1 WT mais faiblement par les PS1 mutantes Cys410Tyr<Gly209Val<Gly384Ala<Tyr115His Ile143Tyr<Met146Val

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Effets de la surexpression des PSs dans les cellules en culture sur l'apoptose (induite par différents stimuli. ou non) (Thèse de Cécile Dumanchin-Notch, Equipe INSERM EPI 9906 Rouen).

Référence Type cellulaire Gène exprimé Mode dÕinduction de l'apoptose Effet biologique Mécanisme apoptotique

Deng et al., 1996 PC12 différenciées par NGF (rat) PS2WT Peroxide dÕhydrogène, staurosporine Apoptose (mesure spectrophotométrique réduction MTT, morphologie cellule et noyau) ND

Wolozin et al., 1996 PC12 différenciées par NGF a)PS2WT/Arg141Ile b) Alg3 Privation facteur trophique/ Ab a) Apoptose (TUNEL) b) Protection contre apoptose Protéine G

Janicki, S. et Monteiro, M.J., 1997 HeLa PS2WT(166aaNt) /Arg141Ile Pas de protéolyse aucune Morphologies nucléaire anormale, apoptose (TUNEL) (Arg141Ile>WT) PS2 WT non clivées induisent l'apoptose

Guo et al., 1996 PC12 PS1WT/ PS1Leu286Val Ab Augmentation libération calcium intracellulaire induite par agonistes carbachol et bradykinine Effets opposé par la nifédipine et le dantrolène Perturbation homéostasie calcique

Guo et al., 1997 PC12 différenciées ou non par NGF PS1WT/ PS1Leu286Val Privation Sérum/NGF/Ab Apoptose, augmentation du stress oxydatif et du Ca²⁺ intracellulaire (baisse réduction MTT, élévation libération LDH, élévation taux péroxides), coloration Hoescht, iodure propidium Perturbation Ca²⁺, stress oxidatif (dysfonctionnement mitochondriale)

Keller et al., 1998 PC12 PS1WT/ PS1Leu286Val Acide 3-nitropropionique (3-NP) et malonate Apoptose, élévation du Ca²⁺ intracellulaire, l'activation des caspases, l'accumulation des produits ROS et une baisse potentiel mitochondrial Perturbation Ca²⁺, stress oxidatif (dysfonctionnement mitochondriale)

Référence Type cellulaire Gène exprimé Mode dÕinduction de l'apoptose Effet biologique Mécanisme apoptotique

Bursztajn et al., 1998 Neurones corticaux primaires PS1WT/ PS1Ala246Glu a) Aucune b) Etoposide et staurosporine a) Pas dÕapoptose (exclusion bleu trypan, essai fonction mitochondrie, TUNEL, condensation chromatine, fragmentation ADN) b) Protection contre l'apoptose de PS1WT et mutant Role antiapoptotique de PS1WT et mutant Apoptose dépendante du type cellulaire

Wolozin et al., 1998 Cellules Jurkat a) PS1WT b) PS1His115Tyr Ligand Fas via récepteur T-cell Apoptose Implication de la kinase Jun une enzyme régulant l'apoptose

Vito et al., 1996a Vito et al., 1996b a) Hybridomes 3DO b) PC12 a) Alg3 ; PS2WT/Alg3 b) Alg3 ou antisens PS2 a) Ligand Fas via récepteur T-cell b) Apoptose glutamate, peroxides dÕhydrogène, radicaux libres MPP⁺ a) Pas dÕapoptose (Alg3) ; apoptose (PS2WT/ Alg3) b) Protection par Alg3 ou antisens PS2 contre l'apoptose induite seulement par le glutamate a) Effet de transdominant négatif de Alg3 en présence de PS2 b) Alg3 protège de l'apoptose induite par le glutamate

Vito et al., 1997 HeLa PS2 CTF(épissage endoprotéolyse) /PS2Ct (caspase 3) a) Ligand Fas via récepteur T-cell ou TNFa Fragments antiapoptotiques a) Effet de transdominant négatif de ces fragments en présence de PS2

Référence	Modèles expérimentaux	Effet sur le métabolisme APP, APLP1 et Notch1	Rôle de PS1
Qian et al., 1998 Davis et al., 1998	Embryons souris PS1^-/-	Restauration viabilité et augmentation Ab(40/42) avec PS1 Ala246Glu	Métabolisme APP
De Strooper et al., 1998	Cellules neuronales en culture issues dÕembryons de souris PS1^-/-	Accumulation intracellulaire APPCt (a et b-secrétases), baisse de la secrétion Ab(40/42), APPs(a) et APPs(b) non modifiés, recyclage fortement diminué des dérivés APP à la membrane	Métabolisme ou transport APP
Naruse et al., 1998	Cellules neuronales en culture a) PS1^-/- b) PS1^+/-	a) Accumulation intracellulaire APPCt (a et b-secrétases), baisse de la secrétion Ab(40/42), APPs(a) augmenté, pas de sécrétion des dérivés tronqués Ab(x-40) et Ab(x-42) et du peptide Ab(1-40/42), accumulation intracellulaire APLP1 Ct, absence de glycosylation de TrkB b) Pas dÕaccumulation APP Ct	Augmentation du clivage à la membrane par l'a-secrétase, rétention intracellulaire du peptide Ab tronqué ou non, rôle de PS1 dans le recyclage des protéines membranaires (APP, APLP1 et TrkB)
Xia et al., 1998	a) Fibroblastes en culture PS1^-/- b) Cerveau souris PS1^-/- c) Cerveau souris PS1^+/-	a) Accumulation APPCt dans les vésicules du RE et de l'appareil de Golgi b) Faible augmentation APP Ct c) Pas dÕaccumulation APP Ct identique PS1^+/+	Localisation activité de PS1 dans le RE, l'appareil de Golgi et les vésicules qui en dérivent
De Strooper et al., 1999	PS1^-/- (cerveaux et fibroblastes souris)	Notch1 : pas de translocation au noyau, expression normale des fragment Ct (clivage furine), quantité mature normale	Rôle dans le clivage intramembranaire de Notch1 (non impliqué dans la biosynthèse ni dans le clivage furine)
Ye et al., 1999	ps^-/- (drosophile)	Notch1 : Pas de translocation au noyau	Rôle dans le transport de Notch ou de la g-secrétase vers la membrane plasmique
Song et al., 1999	PS1^-/- (fibroblastes souris)	PS1 WT/ mutant (Cys410Tyr, Gly384Ala, Gly209Val, Met146Val, Ile143Tyr, Tyr115His)	Restauration de la voie Notch1 par PS1 WT mais faiblement par les PS1 mutantes Cys410Tyr<Gly209Val<Gly384Ala<Tyr115His Ile143Tyr<Met146Val

Référence	Type cellulaire	Gène exprimé	Mode dÕinduction de l'apoptose	Effet biologique	Mécanisme apoptotique
Deng et al., 1996	PC12 différenciées par NGF (rat)	PS2WT	Peroxide dÕhydrogène, staurosporine	Apoptose (mesure spectrophotométrique réduction MTT, morphologie cellule et noyau)	ND
Wolozin et al., 1996	PC12 différenciées par NGF	a)PS2WT/Arg141Ile b) Alg3	Privation facteur trophique/ Ab	a) Apoptose (TUNEL) b) Protection contre apoptose	Protéine G
Janicki, S. et Monteiro, M.J., 1997	HeLa	PS2WT(166aaNt) /Arg141Ile Pas de protéolyse	aucune	Morphologies nucléaire anormale, apoptose (TUNEL) (Arg141Ile>WT)	PS2 WT non clivées induisent l'apoptose
Guo et al., 1996	PC12	PS1WT/ PS1Leu286Val	Ab	Augmentation libération calcium intracellulaire induite par agonistes carbachol et bradykinine Effets opposé par la nifédipine et le dantrolène	Perturbation homéostasie calcique
Guo et al., 1997	PC12 différenciées ou non par NGF	PS1WT/ PS1Leu286Val	Privation Sérum/NGF/Ab	Apoptose, augmentation du stress oxydatif et du Ca²⁺ intracellulaire (baisse réduction MTT, élévation libération LDH, élévation taux péroxides), coloration Hoescht, iodure propidium	Perturbation Ca²⁺, stress oxidatif (dysfonctionnement mitochondriale)
Keller et al., 1998	PC12	PS1WT/ PS1Leu286Val	Acide 3-nitropropionique (3-NP) et malonate	Apoptose, élévation du Ca²⁺ intracellulaire, l'activation des caspases, l'accumulation des produits ROS et une baisse potentiel mitochondrial	Perturbation Ca²⁺, stress oxidatif (dysfonctionnement mitochondriale)