Présénilines 28/11/06
La préséniline fait partie d'un complexe protéique qui coupe la protéine APP au niveau C-terminal du peptide Abeta. Il s'agit de l'activité gamma-secrétase.
Les mutations du gène de la préséniline 1 (PS1), situé sur le chromosome 14, sont responsables de la majorité des formes familiales de la maladie d'Alzheimer. On peut donc remarquer que l'altération du clivage de APP provoque la maladie d'Alzheimer. On peut en conclure avec certitude que le carrefour métabolique APP est central à la maladie d'Alzheimer. Ces observations ont conduit à la théorie de la cascade amyloïde, ce qui suggère que le peptide Abeta qui résulte de la coupoure est la cause de la maladie. Ceci est peut-être une erreur, car si l'altération de APP provoque une surproduction de Abeta dans les formes familiales, on peut dire également qu'elle dérégule les autres fragments, soit solubles ( partie N-terminale APP-s) soit cytosoliques (APP-CTFs). A noter que ces fragments APP-s et APP-CTFs ont des propriétés neurotrophiques potentielles.
Une cinquantaine de mutations différentes ont été découvertes sur le gène PS1. Chaque mutation pathologique provoque inévitablement le maladie d'Alzheimer entre 30 et 60 ans.
Le rôle de la préséniline semble donc majeur. Cette protéine pourrait interagir avec de nombreuses protéines. La surexpression expérimentale des présénilines induit une apoptose. Par ailleurs, nous savions que les mutations de PS1 provoquent une augmentation du peptide Abeta, suggérant que PS1 régule APP.
Ce qui vient d'être découvert est que PS1 est vraisemblement l'enzyme, nommée gamma-secrétase, qui coupe APP dans la région trans-membranaire (Nature 199, vol 398:513-529)
De même, PS1 clive également une autre protéine jouant un rôle dans le développement: la protéine NOTCH.
Si PS1 n'est pas la gamma secrétase, elle serait la protéine qui conduit la gamma secrétase vers le bon site (APP et Notch). D'une manière générale, la protéine PS1 régulerait certaines interactions protéiques et guiderait ces protéines vers les sites d'adressage intracellulaire. . . COUPURE DE APP ET NOTCH PAR UNE GAMMA SECRETASE, qui est la PS1, ou est régulée par la PS1
