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 1.4.1.5 - Angiopathie amyloïde (AA) de type britannique (Familial British Dementia/FBD) et démence familiale de type danois (Familial Danish Dementia/FDD)



L’AA de type britannique est une maladie autosomique dominante, caractérisée par une démence progressive avec ataxie et paralysie spastique (familial cerebellar ataxia with amyloid angiopathy), débutant dans la 5ème décennie ; tous les patients appartiennent à une même famille décrite depuis 1940, atteinte depuis la fin du 19ème siècle au moins 183, 576. Cette angiopathie est liée à des dépôts de peptide ABri, peptide lié aux tubulines a et b, d’une part dans la paroi de petites artères leptoméningées, cérébrales et spinales, d’autre part sous forme de plaques non neuritiques46. Elle comporte également des lésions ischémiques de la substance blanche, de type lacunaire, affectant plus sévèrement le corps calleux et des dégénérescences neurofibrillaires. Les lésions neurofibrillaires de l’AA britannique dominent dans les aires limbiques ; elles correspondent en microscopie électronique à des PHF et sont associées à des dépôts de peptide ABri, sous forme amyloïde ou non-amyloïde247. Cette angiopathie amyloïde est causée par une mutation ponctuelle du codon stop du gène BRI (T>A)554. Ce gène localisé sur le chromosome 13 (13q14) code une protéine transmembranaire de 266AA. La mutation du codon stop aboutit à un cadre de lecture anormalement long et à un peptide précurseur de Bri de 277AA (AbriPP-277). Le clivage protéolytique du précurseur normal, par la furin entre les résidus 233 et 244 aboutit à un peptide C terminal de 23 AA, non amyloidogène. Le clivage de ABriPP-277 engendre un segment C-terminal de 34AA qui est amyloïdogène. Ce peptide est cyclique, du fait d’un pont disulfure absent du peptide normal157. ABri est biochimiquement différent du peptide Ab mais les dépôts d’ABri aboutissent à des lésions neuropathologiques proches. La forme la plus toxique de ce peptide n’est paradoxalement pas la forme fibrillaire agrégée, ni la protofibrille, mais la forme oligomère non fibrillaire, capable d’induire à elle seule l’apoptose des neurones in vitro156.


Cette tauopathie est proche d’une forme familiale de démence décrite au Danemark, de transmission autosomique dominante, associant une cataracte, une surdité, une ataxie progressive et une démence (heredopathia ophtalmo-oto-encephalica) 499. Les signes neuropathologiques de FDD associent démyélinisation des nerfs crâniens, atrophie cérébrale diffuse, perte neuronale, plaques non neuritiques, dégénérescences neurofibrillaires nombreuses dans le cortex limbique et une angiopathie amyloïde des vaisseaux du SNC et de la rétine. Elle est également liée à une mutation du gène BRI, correspondant à la duplication d’un décamère situé immédiatement en amont du codon stop 555. De ce fait, le résidu 266 (sérine) disparaît et la séquence C terminale de 12 AA est anormale. Le peptide amyloïdogène ADan comporte 34 AA. Les 22 AA N-terminaux de ADan et ABri sont identiques, ils diffèrent par leur extrémité C-terminale. Les lésions neuropathologiques de la FDB et de la FDD sont rapprochées de celles de cas familiaux de maladie d’Alzheimer liés à une mutation de la préséniline 1106. Les isoformes protéiques de Tau, dans ces deux maladies, se répartissent en western blot selon un triplet dominant de 55/64/69 kDa et une bande mineure de 71 kDa, comme dans la maladie d’Alzheimer 442.

 

 


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