L’AA de type britannique est une maladie autosomique dominante, caractérisée
par une démence progressive avec ataxie et paralysie spastique
(familial cerebellar ataxia with amyloid angiopathy), débutant
dans la 5ème décennie ; tous les patients appartiennent
à une même famille décrite depuis 1940, atteinte depuis
la fin du 19ème siècle au moins 183, 576.
Cette angiopathie est liée à des dépôts de
peptide ABri, peptide lié aux tubulines a et b, d’une part
dans la paroi de petites artères leptoméningées,
cérébrales et spinales, d’autre part sous forme de
plaques non neuritiques46. Elle comporte également
des lésions ischémiques de la substance blanche, de type
lacunaire, affectant plus sévèrement le corps calleux et
des dégénérescences neurofibrillaires. Les lésions
neurofibrillaires de l’AA britannique dominent dans les aires limbiques
; elles correspondent en microscopie électronique à des
PHF et sont associées à des dépôts de peptide
ABri, sous forme amyloïde ou non-amyloïde247.
Cette angiopathie amyloïde est causée par une mutation ponctuelle
du codon stop du gène BRI (T>A)554. Ce gène localisé
sur le chromosome 13 (13q14) code une protéine transmembranaire
de 266AA. La mutation du codon stop aboutit à un cadre de lecture
anormalement long et à un peptide précurseur de Bri de 277AA
(AbriPP-277). Le clivage protéolytique du précurseur normal,
par la furin entre les résidus 233 et 244 aboutit à un peptide
C terminal de 23 AA, non amyloidogène. Le clivage de ABriPP-277
engendre un segment C-terminal de 34AA qui est amyloïdogène.
Ce peptide est cyclique, du fait d’un pont disulfure absent du peptide
normal157. ABri est biochimiquement différent
du peptide Ab mais les dépôts d’ABri aboutissent à
des lésions neuropathologiques proches. La forme la plus toxique
de ce peptide n’est paradoxalement pas la forme fibrillaire agrégée,
ni la protofibrille, mais la forme oligomère non fibrillaire, capable
d’induire à elle seule l’apoptose des neurones in vitro156.
Cette tauopathie est proche d’une forme familiale de démence
décrite au Danemark, de transmission autosomique dominante, associant
une cataracte, une surdité, une ataxie progressive et une démence
(heredopathia ophtalmo-oto-encephalica) 499. Les
signes neuropathologiques de FDD associent démyélinisation
des nerfs crâniens, atrophie cérébrale diffuse, perte
neuronale, plaques non neuritiques, dégénérescences
neurofibrillaires nombreuses dans le cortex limbique et une angiopathie
amyloïde des vaisseaux du SNC et de la rétine. Elle est également
liée à une mutation du gène BRI, correspondant à
la duplication d’un décamère situé immédiatement
en amont du codon stop 555. De ce fait, le résidu
266 (sérine) disparaît et la séquence C terminale
de 12 AA est anormale. Le peptide amyloïdogène ADan comporte
34 AA. Les 22 AA N-terminaux de ADan et ABri sont identiques, ils diffèrent
par leur extrémité C-terminale. Les lésions neuropathologiques
de la FDB et de la FDD sont rapprochées de celles de cas familiaux
de maladie d’Alzheimer liés à une mutation de la préséniline
1106. Les isoformes protéiques de Tau, dans ces deux maladies,
se répartissent en western blot selon un triplet dominant de 55/64/69
kDa et une bande mineure de 71 kDa, comme dans la maladie d’Alzheimer
442.
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