L'âge étant l'unique facteur de risque incontestable de la Maladie d'Alzheimer (MA), il nous a paru indispensable de comparer la réponse auto-immune de la MA à celle du vieillissement.
Chaque individu produit des anticorps dirigés contre ses propres tissus (auto-anticorps). En particulier, en 1983, Elizan et al. ont montré que des sujets sains âgés de 5 ans à 29 ans produisent des anticorps dirigés contre les neurofilaments. Ces anticorps sont aussi retrouvés dans le sérum de sujets très jeunes (moins de 5 ans) mais rarement au cours de la première année de la vie. Cette production augmente avec l'âge. Ces résultats ont ensuite souvent été confirmés. Stefansson et al.,(1985); Toh et al., (1985) ont mis en évidence la production d'anticorps dirigés contre le triplet de neurofilaments (NF-H, NF-L, NF-M) dans le sérum de sujets âgés de 20 à 80 ans. De plus, Soussan et al. (1994) a été le seul à mettre en évidence une différence significative entre les anti-NF-H produits par des sujets de 40 à 59 ans et des sujets âgés de 70 à 79 ans. Les sujets plus âgés ont une concentration sérique d'auto-anticorps plus importante que les sujets jeunes. La production d'anticorps dirigés contre le triplet de NF apparaît donc dès le plus jeune âge (1 an), augmente progressivement au cours de la vie, et s'intensifie dans le cas de démences neurodégénératives telle que la MA.
Des anticorps dirigés contre la GFAP (Glial Fibrillary Acidic Protein) sont produits au cours du vieillissement et cette production s'intensifie dans le cas de la MA (Mecocci, 1995). Une gliose croissante au cours du vieillissement et de la MA serait à l'origine de la production de ces auto-anticorps.
Un antigène cellulaire de la sénescence est généré par la modification d'une molécule impliquée dans le transport d'anions membranaire : la protéine "band 3" (Kay, 1991). Cette protéine de 95 kilo-Daltons (deux sous-unités de 50 et 55 kDa) est une protéine ubiquitaire présente dans les membranes plasmiques de différents types cellulaires et tissulaires mais aussi dans les membranes nucléaires, golgiennes et mitochondriales. Elle joue un rôle dans la structure du cytosquelette en liant l'ankyrine (protéine "band 2.1") et dans le transport d'anions à travers la membrane des globules rouges. Cet antigène généralement retrouvé dans les membranes des érythrocytes, est aussi présente dans celles des cellules cérébrales. Des anticorps dirigés contre la protéine band 3 marquent, sur des coupes de cerveau de patients atteints de la MA, le core amyloïde des plaques séniles et les cellules microgliales localisées au sein de ces plaques. La protéine "Band 3" du cerveau joue les mêmes rôles que celle présente dans les érythrocytes; transporteur d'anion, liaison à l'ankyrine, production d'antigènes cellulaires de sénescence. La protéine "Band 3" génère donc des antigènes du vieillissement à la surface des cellules cérébrales. Ainsi, elle marque les cellules qui seront éliminées via la liaison d'auto-anticorps spécifiques (Kay et al., 1994). Des auto-anticorps anti-Band 3 sont donc produits au cours du vieillissement et leur concentration sérique semble augmenter avec l'âge (Kay et al., 1994; 1995). Nous verrons dans le paragraphe "auto-anticorps dans la MA" que cette augmentation est accentuée avec l'apparition de la MA (Kay et al., 1995; Cover et al., 1996).
Peltola et al., (1996) ont mis en évidence par immuno-empreintes la présence d'auto-anticorps (Immunoglobuline G et M ou IgG et IgM) dirigés contre une protéine cérébrale foetale dans le sérum de personnes saines de 15 à 56 ans et dans le sérum provenant du cordon ombilical de nouveaux-nés. Cet antigène est spécifique du cerveau foetal et n'a pu être détecté dans le cerveau adulte ni dans d'autres tissus comme la peau, le muscle, la thyroide, les reins ou le pancréas. Le rôle et l'origine de ces auto-anticorps dans la circulation sanguine ne sont pas encore connus.
Des anticorps dirigés contre les cellules de l'hippocampe ont été détectés dans le LCR de sujets sains jeunes et âgés (Loeffler et al., 1997). Ces auto-anticorps seraient impliqués dans un mécanisme de cytotoxicité des cellules neuronales. Cependant, comme nous l'aborderons plus loin, ces auto-anticorps ne représentent pas un facteur de perte neuronale important dans la MA.
Une étude portant sur les auto-anticorps produits au cours de la MA (Lopez et al., 1991, 1992) a permis de mettre en évidence chez des sujets sains des auto-anticorps dirigés contre des antigènes nucléaires, des cellules musculaires lisses, la thyroglobuline (molécule précurseur des hormones thyroïdiennes) et contre le facteur rhumatoïde (molécule sérique ayant les caractères d'une IgM, qui se comporte comme un auto-anticorps anti IgG, souvent présente chez la majorité des sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde).
6/ Conclusion Ces données montrent qu'un sujet sain jeune ou âgé produit des auto-anticorps dirigés contre ses propres tissus, y compris le cerveau qui est pourtant un organe bien protégé par la BHE. Des altérations de la barrière hémato-encéphalique (BHE) appaissent au cours du vieillissement et faciliteraient l'accès du système immunitaire au cerveau, et donc permettraient la production d'auto-anticorps spécifiques du tissu cérébral.
Les différentes sous-classes d'Immunoglobulines (Ig)
Déjà en 1982, Pentland et al. avaient analysé l'aspect auto-immun de la MA. Ils ont montré une diminution d'au moins une des 3 classes d'Ig : IgG, IgA et IgM au cours de la MA. Cependant, aucune variation significative n'avait pu être montrée. Ces résultats permettaient donc d'écarter l'hypothèse selon laquelle la MA serait accompagnée d'un désordre auto-immun. Pourtant, en 1989 et 1990, Singh et al. montra une augmentation de la sous-classe IgG3 dans le sérum des malades, due à l'apparition d'auto-anticorps "anti-brain" (dirigés contre les cellules du cerveau).
Gaskin et al., en 1987, ont établi une lignée cellulaire transformée par le virus d'Epstein-Barr à partir de lymphocytes B de patients atteints de la MA. Les anticorps produits par cette lignée reconnaissent des NFT par immuno-cytochimie réalisée avec des préparations de NFT purifiés à partir de cerveaux "MA certain". En 1988, Kingsley et al. confirment la production d'auto-anticorps anti-NFT par les sujets atteints de la MA.
Des anticorps dirigés contre le peptide beta amyloïde ont été mis en évidence en transformant des lymphocytes B de malades avec le virus d'Epstein-Barr (Gaskin et al. 1992; 1993; Fang et al., 1995). Ces auto-anticorps reconnaissent la séquence 1-28 du peptide amyloïde. 2/ Contre les neurones
D'une manière générale, des auto-anticorps dirigés contre les cellules neuronales ont été mis en évidence par les techniques d'immunofluorescence (sur des coupes de cerveau de rat et humain) et d'immunoblot (Fillit et al. 1985; Singh et al. 1986; Sugiura et al. 1989). Fillit et al. (1985) avaient montré que ces auto-anticorps "anti-brain" reconnaissent de manière spécifique certaines aires du cerveau (hippocampe, putamen) alors que le sérum de sujets contrôles ne les détectent pas. Par ailleurs, Singh et al. (1986) mettaient en évidence par immunofluorescence (sur des coupes de cerveau de rat) des auto-anticorps "anti-brain" dans le sérum de sujets "Alzheimer" (87% des malades), de sujets atteints de trisomie 21 (8% des trisomiques) mais pas chez les sujets témoins (0 %). Schott en 1996 confirme les résultats obtenus jusqu'alors en montrant une augmentation de la concentration des anticorps anti-neurones chez les sujets Alzheimer. Selon Loeffler et al. (1997), ce type d'auto-anticorps anti-neurones (en particulier dirigés contre les neurones de l'hippocampe) présents dans le LCR des malades participeraient à l'activation de la voie classique du complément. Ils seraient donc un des acteurs de la mort neuronale observée dans la MA.
D'autres études ont permis de caractériser des auto-anticorps dirigés contre une sous-population neuronale : les neurones cholinergiques. (Fillit et al. 1988, Foley et al. 1988, Mickaelson et al. 1989). Ces auto-anticorps ont aussi été retrouvés dans le LCR des malades (McRae 1987, 1988).
Ces auto-anticorps ont fait l'objet de nombreuses études. Les premiers à mettre en évidence une forte fréquence d'auto-anticorps sériques dirigés contre le triplet de neurofilaments (NF-H; NF-L; NF-M) dans la maladie d'Alzheimer sont Toh et al. en 1985. Ce travail a été réalisé par immunoblot à partir de préparation de cerveau de souris enrichie en NF. Par la suite, d'autres auteurs n'ont montré aucune variation de la concentration d'auto-anticorps anti-NF dans le sérum des MA contrairement à d'autre maladie telles que la maladie de Parkinson et la maladie de Creutzfeld-Jacob (Karcher et al. 1987, Bahmanyar et al. 1982). Les auto-anticorps dirigés contre la sous-classe H des neurofilaments ont souvent fait l'objet d'études (Tchernakov et al., 1992; Soussan et al., 1994). Ces auteurs ont montré une augmentation des anticorps anti-NF-H sériques avec l'âge et la maladie d'Alzheimer. La présence de ces auto-anticorps signerait la dégénerescence neuronale qui apparaît au cours du vieillissement et s'intensifie avec la MA. Les auto-anticorps anti-NF ne peuvent pas être utilisé comme outil diagnostic car leur présence ainsi que l'augmentation de la concentration sérique n'est pas spécifique de la MA (retrouvée dans d'autres maladies neurologiques comme le Creutzfeld-Jacob, le Kuru, le Syndrome de Down (Trisomie 21) ). Dans le LCR, des auto-anticorps dirigés contre les NF-H ont aussi été détectés (McRae et al., 1990).
Des anticorps dirigés contre la choline-acetyl transferase bovine (68 et 70 Kda) ont été identifiés dans le sérum "Alzheimer" alors qu'ils sont absents dans le sérum de sujets sains. Ces anticorps agiraient comme inhibiteurs d'enzyme (Fillit et al., 1985).
Les gangliosides ont un rôle dans le développement et la régénération neuronale. Chez le patient atteint de la MA, les auto-anticorps anti-gangliosides modifieraient ce processus (Chapman et al., 1988). Des auto-anticorps anti-gangliosides GM1 ont été trouvés dans le sérum de sujets atteints de MA, de la maladie de Parkinson, de démence par infarctus multiples mais pas dans le sérum de sujets témoins. Ces auto-anticorps ne sont donc pas spécifiques de la MA.
En utilisant la technique des immuno-empreintes (Western-Blot), Singh et al., 1992 ont mis en évidence des auto-anticorps sériques anti-protéines basiques de la myéline spécifique de la MA. 89 % (16 sur 18) des malades ont ces auto-anticorps contre 8 % des contrôles (sujets sains adultes, âgés, atteints de maladie de Parkinson, et de trisomie 21). Ces auteurs ont suggéré que la MA affectant premièrement les neurones, deuxièmement la myéline entourant les axones, induit chez le patient une réponse immunitaire humorale contre les protéines basiques de la myéline libérée lors de la mort neuronale. Cette réponse augmenterait avec la progression de la MA.
Mecocci et al., en 1993 ont montré une forte concentration d'auto-anticorps anti-histones (ELISA) dans le sérum de sujets atteints de démence sénile de type Alzheimer par rapport au sujet sains. La production d'auto-anticorps anti-histones est fonction de la sévérité de la démence. La présence de ces auto-anticorps refléterait des modifications de la fluidité ou de l'intégrité des membranes cellulaires permettant la libération d'immunogènes nucléaires (histones).
La protéine S 100 est un facteur d'extension neuritique surexprimé dans le cerveau de sujets atteints de la MA et corrélé avec le "pattern" de formation de plaques neuritiques. Les patients atteints de la démence sénile de type Alzheimer ont un taux d'auto-anticorps dirigés contre cette protéine supérieur aux sujets atteints de la forme présénile de la MA (Mecocci et al., 1995). Ces auto-anticorps ne peuvent pas être utilisé pour le diagnostic de la MA car les concentrations d'auto-anticorps des différents groupes de malades (sénile, présénile et contrôle) se chevauchent de manière importante. La présence de ces auto-anticorps reflèterait une altération de la BHE qui faciliterait l'accès du système nerveux central aux cellules immuno-compétentes.
Des anticorps dirigés contre l'antigène de sénéscence (band 3) sont produits en quantité croissante au cours du vieillissement normal. Lors de la MA, cette production est accentuée. (Kay et al. 1994; 1995; 1996; 1997; Cover et al. 1996).
La spectrine est une protéine formée de 2 sous-unités a et b de 240 kDa chacune. Elle participe à la libération des neurotransmetteurs, aux processus d'endocytose et d'exocytose, à la morphologie cellulaire et à la plasticité neuronale. Récemment (Vazquez et al., 1996), des auto-anticorps dirigés contre la spectrine cérébrale ont été mis en évidence dans le sérum de sujets atteints de la MA (49%; n=49) alors qu'ils sont rarement présents chez les sujets contrôles (5 %; n=43).
Parallèlement à toutes les études concernant les neurones, de nombreux auteurs ont recherché des auto-anticorps dirigés contre d'autres types cellulaires.
Dès 1983, Pouplard et al. mettaient en évidence la présence significative d'auto-anticorps dirigés contre les cellules hypophysaires produisant la prolactine (hormone agissant sur le développement, la reproduction, la lactogénèse, ...) dans le sérum de sujets atteints de la MA. La signification étiopathogénique de ces auto-anticorps n'est pas claire mais leur présence est un argument supplémentaire montrant l'intervention de facteurs auto-immuns dans la MA.
L'utilisation de sérums de sujets atteints de la MA par immunofluorescence a permis de marquer les vaisseaux sanguins d'un cerveau de rat. Fillit et al., (1987), ont montré que ce marquage est spécifique des héparanes-sulfates-proteoglycanes (HSPG) qui ont un rôle important dans la fonction de la BHE. Ces anticorps anti-HSPG seraient impliqués dans la pathogénèse de la MA en permettant le passage de substances neurotoxiques dans le cerveau. * Anti - cellules astrocytaires
Kingley et al., (1988), ont d'abord montré la présence d'auto-anticorps sériques dirigés contre les cellules astrocytaires. Des auto-anticorps anti-GFAP ont ensuite été découverts (Murakoski et al. 1988, Tanaka et al. 1989, Nakamura et al. 1992, Mecocci et al. 1995). Ces auto-anticorps présents au cours du vieillissement ont un taux significativement élevé au cours de la MA par rapport aux sujets contrôles (témoins et démences par infarctus multiples).
Sérot et al. en 1992 et 1995 mettaient en évidence la présence d'auto-anticorps dirigés contre la membrane basale des plexus choroïdes dans le sérum des pateints atteints de la MA.
L'analyse des LCR de malade a abouti à la découverte d'auto-anticorps spécifiques des cellules microgliales amoeboïdes (Ling et al. 1992; McRae et al. 1993; 1996; Dahlström et al. 1994). Cette spécificité est particulièrement intéressante puisque les cellules microgliales sont capables de proliférer en réponse à une dégénérescence neuronale (principales lésions de la MA) pour ensuite agir comme les macrophages du SNC en phagocytant les débris cellulaires. Ces auto-anticorps seraient là encore la preuve d'une activité immunitaire considérable suite à l'apparition des lésions caractéristiques de la MA.
Récemment, Loeffler et al., 1997 ont détecté par immunocytochimie dans le LCR des malades et de sujets sains jeunes ou âgés, la présence d'auto-anticorps dirigés contre les cellules hippocampiques. Aucune différence significative n'a été observée entre ces trois groupes.
Enfin, des auto-anticorps dirigés contre le "Nerve Growth Factor" (NGF) (Roy et al., 1988); la somatostatine (Roy et al., 1994); la sérotorine (la laminine et la kératine) (Schott et al., 1996) ont été détectés dans le sérum de sujets atteints de la MA. Cependant, aucune différence significative n'a été mise en évidence et n'a permis d'établir un diagnostic précoce de la MA.
Tous ces résultats apportent des éléments supplémentaires facilitant la compréhension de la pathogénèse de la MA, mais ne permettent pas d'établir un test diagnostic. Les anticorps dirigés contre des éléments n'appartenant pas au SNC
D'autres tentatives visant à établir le diagnostic de la MA en utilisant les auto-anticorps non spécifiques du SNC ont échoué. Des auto-anticorps anti-thyroglobuline (hormone thyroïdienne) et anti-microsomes (fraction du réticulum endoplasmique obtenu par centrifugation) dans le LCR (Ewins et al. 1991; McRae et al. 1988; 1990) et dans le sérum (Lopez et al. 1992; Genovesi et al. 1996) sont augmentés de manière significative chez les patients atteints de la MA. La présence de ces auto-anticorps suppute une liaison génétique entre la maladie auto-immune de la thyroïde et la MA familiale. En effet, une très forte prévalence de la maladie auto-immune de la thyroïde dans la MA familiale s'expliquerait par la présence (sur le chromosome 21 à proximité du gène impliqué dans la MA familiale (ApoE)) d'un facteur génétique responsable de la maladie auto-immune de la thyroïde
En conclusion, de nombreux auto-anticorps ont été mis en évidence au cours de la MA. Mais aucun ne peut être utilisé dans un but diagnostique, du fait de l'insuffisance de leur spécificité pour la MA. Par ailleurs, les populations contrôles utilisées dans la majorité de ces études, sont des sujets sains âgés ou jeunes, mais surtout des sujets atteints d'autres maladies (telles que les démences par infartus multiples, la maladie de Parkinson, la Trisomie 21, le Kuru...), maladies qui ne peuvent pas se confondre cliniquement avec la MA. Il semblerait donc que les populations contrôles utilisées ne soient pas adaptées pour la mise en évidence d'auto-anticorps spécifiques de la MA . Toutes ces études montrent qu'il y a, réellement, intervention d'un mécanisme auto-immun au cours de la MA, pourtant aucune d'entre-elles n'a permis d'aboutir à la mise au point d'un test diagnostique précoce utilisant un ou plusieurs auto-anticorps spécifiques de la MA.
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