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Myosite à Inclusions



La myosite sporadique à inclusions (sporadic inclusion body myositis : s-IBM) est la plus fréquente des myopathies acquises d'évolution progressive après l'âge de 50 ans, elle représenterait près de 16% des atteintes inflammatoires de l’adute en France30, 372. Elle a été initialement décrite en 1967 lors de l'essor de l'étude ultrastructurale des biopsies musculaires pratiquées à but diagnostique94. La découverte d'inclusions tubulo-filamentaires dans de nombreux autres cas de myosites considérées comme polymyosites, a permis d'introduire le terme de myosite à inclusions, distincte des autres myosites 89, 594.

Les critères diagnostiques sont

1) cliniques (évolution supérieure à 6 mois, âge de début supérieur à 30 ans, faiblesse musculaire proximale et distale avec atteinte de l'extenseur des doigts et/ou des fléchisseurs du poignet prédominant sur l'atteinte des extenseurs et /ou du quadriceps) ;

2) biologiques (créatine kinase < 12 fois la normale, biopsie musculaire montrant une invasion partielle des fibres non nécrosées par des cellules inflammatoires mononucléées, des fibres musculaires comportant des vacuoles, des dépôts amyloïdes intracellulaires et/ou tubulofilaments de 15-16nm de diamètre en microscopie électronique) ;

3) électromyographiques205. Dans de rares familles, une transmission familiale a été prouvée. Le locus IBM1 est impliqué dans une forme héréditaire (h-IBM) de transmission autosomique dominante, mais n’a pas été localisé302.

Des cas de myopathie distale récessive avec vacuoles bordées correspondent à la forme récessive DMRV-IBM2264. Une forme d’h-IBM récessive atteignant des familles juives ayant en commun un respect du quadriceps (HIBM-IBM2) a été reliée à un locus situé en 9p1-q115, 381. Dans ces familles, des mutations du gène codant l’UDP-N-acetylglucosamine 2-epimerase/N-acetylmannosamine kinase (GNE) ont été démontrées155.

Un locus situé sur l’intervalle 9p13.3-12 est associé à l’association une maladie osseuse de Paget – démence frontotemporale – atteinte du muscle squelettique (hIBM/PDB/FTD) dans quatre familles de l’Illinois302. L’intervalle 9p13.3-12 englobe le locus HIBM-IBM2, si bien que la myopathie distale de Nonaka (liée au locus 9p1-q1), l’hIBM suédoise liée au gène de la GNE, l’hIBM des populations juives iraniennes et l’association hIBM/PDB/FTD pourraient être des variants alléliques302.
Une forme dominante d’h-IBM (IBM3) est associée à une mutation non-sens du gène codant la chaîne lourde de la myosine de type IIa357. Elle aboutit à l’accumulation progressive de l’isoforme MyHC IIa lors du vieillissement, spécifiquement dans des cellules musculaires squelettiques atrophiées et vacuolisées, coexprimant plusieurs isoformes MyHC, ce qui n’est pas observé dans les cellules musculaires de témoins504. Cette accumulation pathologique est parallèle à l’aggravation des lesions histologiques et reproduirait le processus dégénératif aboutissant à la formation des vacuoles bordées communes aux IBM.

Un locus situé sur le chromosome 14 est lié à une forme infantile dominante de myopathie distale, comportant des tubulo-filaments de 15-20 nm559.
Dans les cas sporadiques, la physiopathologie des IBM est discutée, plusieurs hypothèses ont été proposées :
- une origine virale a été évoquée en raison de la similitude des inclusions tubulo-filamentaires avec des myxo-virus en microscopie électronique94, 95, 373. Des lésions histopathologiques similaires ont été découvertes chez des patients co-infectés par les virus HIV1 et HTLV1111
- une atteinte inflammatoire voire une maladie auto-immune : l'infiltrat inflammatoire est constant dans les s-IBM30. Il compte des macrophages d'une part, des lymphocytes majoritairement de phénotype CD8 d'autre part. Les antigènes de classe I du complexe majeur d'histocompatibilité, sont exposés à la surface des fibres non nécrosées envahies. L'étude en biologie moléculaire du répertoire des récepteurs des T-lymphocytes a montré leur caractère oligoclonal. Cependant, contrairement aux patients atteints de dermatomyosite ou de polymyosite, des autoanticorps ne sont que très rarement observés chez les patients atteints de s-IBM229. Il s’agit dans ces rares cas d’anticorps de type anti-Jo-1 ou anti-Mi-2. Les tentatives de traitement par corticoïdes et par immunosuppresseurs sont le plus souvent peu ou pas efficaces chez les patients atteints de s-IBM.
- une atteinte mitochondriale primitive : un nombre anormalement élevé de fibres déficientes en cytochrome oxydase permettrait, à l’examen microscopique, d'évoquer une s-IBM dans le cas d'une biopsie musculaire comportant un infiltrat inflammatoire en l'absence de vacuole bordée ou d'inclusion480. L'analyse de l'ADN mitochondrial n'a pas permis de relier toutes les s-IBM étudiées à des mutations91, 249, 384
- un processus dégénératif impliquant l'amyloïde ß, les protéines Tau et des protéines apparentées ("dementia proteins")30.
Cette dernière hypothèse est la plus séduisante : les inclusions caractéristiques des s-IBM sont constituées de tubulo-filaments de 15 à 21 nm de diamètre externe et de 3 à 6 nm de diamètre interne. Sur coupes congelées, les inclusions sont colorées par le rouge congo, faisant suspecter la présence d'un dépôt amyloïde369. Par immunocytochimie ont été mis en évidence, dans les inclusions intra cytoplasmiques et parfois dans les vacuoles autophagiques, des dépôts de protéines impliquées dans la physiopathologie de maladies neurodégénératives :
- ubiquitine20
- précurseur de la protéine b-amyloïde22, avec une élévation de l'ARNm correspondant à l’APP457
a1 anti-chymotrypsine50
- protéines Tau hyperphosphorylées24, 416
- protéine du prion PrP23avec élévation de l'ARN messager de la PrP458
- apolipoprotéine E25, 378. La fréquence de l’allèle e4 est par ailleurs plus élevée chez les sujets atteints de s-IBM que dans la population générale221
- préséniline-128
- a-synuclein29
- Survival Motor Neuron (SMN), produit du gène délété dans la majorité des cas d’amyotrophie spinale infantile, et les ARNm correspondants68
- BACE-1 et BACE-2549.


La transcription des gènes codant pour ces différentes « protéines des démences » pourrait être modifiée dans les s-IBM. Les facteurs de transcription NFkB et c-jun sont en effet détectés par immunohistochimie à des niveaux supérieurs à ceux des témoins dans les cellules musculaires de patients atteints de s-IBM30, 587. Ref-1 (transcription regulator redox factor 1) est détecté en quantité anormale par cette même méthode69de même que la RNA polymerase II568. L’hyperexpression du gène codant l’APP pourrait à elle seule induire l’apoptose des cellules musculaires : in vitro, la tranfection de cellules musculaires striées par le mRNA de l’APP induit la formation d’inclusions congophiles et de tubulofilaments en microscopie électronique27. La transfection de myotubes C2C12 en lignée par un transgène comportant Ab-42 induit une apoptose (détectée par méthode TUNEL) et l’apparition d’inclusions fibrillaires436. In vivo, l’injection du cDNA codant l’Ab 42 couplé au virus HSV induit également une apoptose des cellules musculaires squelettiques du gastrocnemius chez la souris436. Des souris C57bl6 transgéniques pour l’APP humaine comportant une double mutation de type suédois (gène sous contrôle du promoteur de la créatine kinase musculaire murine, entraînant une expression préférentielle dans le muscle squelettique) développent une pathologie de type IBM501.
Chronologiquement, les dépôts d’APP apparaîtraient en premier, avant les vacuoles bordées et l’amyloïde b, Tau, et finalement l’a-synuclein27, 29. Toutes ces protéines ont été détectées en dehors des s-IBM dans la fibre musculaire, souvent à proximité de la jonction neuromusculaire, à l'exception de la protéine Tau qui serait pourtant plus spécifique des s-IBM. Askanas et coll. ont propose l’hypothèse physiopathologique de la « jonctionalisation de régions non jonctionelles » des fibres musculaires lésées dans les s-IBM30.

Ces anomalies pourraient aussi être liées à une réponse à une agression de type stress oxydatif ou métabolique, mettant en jeu le stress oxydatif lié au NO, des délétions acquises de l’ADN mitochondrial et/ou des altérations lysosomales. Une expression anormale de l’a-B crystalline a été démontrée dans les fibres vacuolisées amis également dans les cellules musculaires morphologiquement normale dans des biopsies musculaires de patients atteints d’IBM40. L’a-B crystalline est exprimée à faible niveau dans le tissu musculaire squelettique et cardiaque, elle est détectée par immunohistochimie dans les lésions neurofibrillaires de la maladie d’Alzheimer et apparaît abondamment exprimée dans le muscle squelettique lors des IBM. La surexpression de cette protéine est retrouvée dans les autres types de myosite et les processus atrophiants du muscle squelettique, ce qui serait en faveur d’une composante de type stress dans la physiopathologie des IBM.

Des protéines de stress oxydatif ont été démontrées dans des prélèvements musculaires de patients atteints d’IBM : la glutathion peroxydase, la catalase et la super-oxyde dismutase (SOD)30. Ce stress oxydatif pourrait être induit par le NO et impliquerait la voie de la NO Synthase586. Protéines Tau, NO synthase neuronale et inductible et nitrotyrosine colocalisent dans le muscle des patients atteints d’IBM. Les résidus nitrotyrosine reflèteraient un stress oxydatif. L’une des voies de défense contre le stress oxydatif met en jeu la super oxyde dismutase, qui est surexprimée au pourtour des vacuoles bordées et parfois sous la membrane cytoplasmique des cellules musculaires squelettiques altérées dans les IBM537.

L’origine des vacuoles autophagiques est mal connue. L’expression anormale de protéines associées à la membrane du lysosome a été démontrée dans des cas d’IBM :
- cathepsines B, H, L et D 256, 277, 478. Ces protéines sont également retrouvées dans le cerne des vacuoles bordées de myopathies non IBM, telles que les dystrophies oculo-pharyngées557 ;
- Lysosome-associated membrane proteins (LAMPs) qui protègent la membrane lysosomale de sa propre dégradation par le contenu vésiculaire (hydrolases acides), le déficit en LAMP-2 étant associé à la maladie de Danon, caractérisée par la présence de vacuoles autophagiques dans les cellules musculaires squelettiques et cardiaques402. Dans les IBM, la LAMP-2 serait en particulier exprimée, associée aux cathepsines B, D, H, L et à la clathrin536.

Les cellules musculaires vacuolisées des s-IBM ont une immunoréactivité accrue vis-à-vis d’anticorps dirigés contre trois membres de la superfamille des récepteurs aux lipoprotéines de faible densité : récepteurs aux LDL et VLDL (LDL-R et VLDL-R) et LRP (LDL-receptor related protein)273. Ces protéines participent au passage intracellulaire de l’apoE et à la transduction de signaux extra cellulaires230, 253. La physiopathologie de ce processus serait complexe. Elle ferait intervenir à un ou plusieurs niveaux des interleukines, en particulier IL6. Des niveaux élevés de TNF-a, IL-1b et d’IL-6 seraient habituels dans les s-IBM, les deux premières cytokines étant synthétisées uniquement par les macrophages présents dans l’infiltrat endomysial, l’IL-6 par les cellules musculaires squelettiques43. In vitro la synthèse d’IL-6 est accrue par la présence de peptide amyloïde synthétique (Ab 1/42 et Ab 25/35) dans le milieu de culture43, ce qui pourrait être un lien entre la composante dégénérative et la composante inflammatoire de la physiopathologie des s-IBM.

 

 


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