La myosite sporadique à inclusions (sporadic inclusion body myositis
: s-IBM) est la plus fréquente des myopathies acquises d'évolution
progressive après l'âge de 50 ans, elle représenterait
près de 16% des atteintes inflammatoires de l’adute en France30,
372. Elle a été initialement décrite en 1967 lors
de l'essor de l'étude ultrastructurale des biopsies musculaires
pratiquées à but diagnostique94. La découverte d'inclusions
tubulo-filamentaires dans de nombreux autres cas de myosites considérées
comme polymyosites, a permis d'introduire le terme de myosite à
inclusions, distincte des autres myosites 89, 594.
Les critères diagnostiques sont
1) cliniques (évolution supérieure
à 6 mois, âge de début supérieur à 30
ans, faiblesse musculaire proximale et distale avec atteinte de l'extenseur
des doigts et/ou des fléchisseurs du poignet prédominant
sur l'atteinte des extenseurs et /ou du quadriceps) ;
2) biologiques (créatine kinase < 12 fois
la normale, biopsie musculaire montrant une invasion partielle des fibres
non nécrosées par des cellules inflammatoires mononucléées,
des fibres musculaires comportant des vacuoles, des dépôts
amyloïdes intracellulaires et/ou tubulofilaments de 15-16nm de diamètre
en microscopie électronique) ;
3) électromyographiques205.
Dans de rares familles, une transmission familiale a été
prouvée. Le locus IBM1 est impliqué dans une forme héréditaire
(h-IBM) de transmission autosomique dominante, mais n’a pas été
localisé302.
Des cas de myopathie distale récessive avec
vacuoles bordées correspondent à la forme récessive
DMRV-IBM2264. Une forme d’h-IBM récessive atteignant des familles
juives ayant en commun un respect du quadriceps (HIBM-IBM2) a été
reliée à un locus situé en 9p1-q115, 381. Dans ces
familles, des mutations du gène codant l’UDP-N-acetylglucosamine
2-epimerase/N-acetylmannosamine kinase (GNE) ont été démontrées155.
Un locus situé sur l’intervalle 9p13.3-12
est associé à l’association une maladie osseuse de
Paget – démence frontotemporale – atteinte du muscle
squelettique (hIBM/PDB/FTD) dans quatre familles de l’Illinois302.
L’intervalle 9p13.3-12 englobe le locus HIBM-IBM2, si bien que la
myopathie distale de Nonaka (liée au locus 9p1-q1), l’hIBM
suédoise liée au gène de la GNE, l’hIBM des
populations juives iraniennes et l’association hIBM/PDB/FTD pourraient
être des variants alléliques302.
Une forme dominante d’h-IBM (IBM3) est associée à une
mutation non-sens du gène codant la chaîne lourde de la myosine
de type IIa357. Elle aboutit à l’accumulation progressive
de l’isoforme MyHC IIa lors du vieillissement, spécifiquement
dans des cellules musculaires squelettiques atrophiées et vacuolisées,
coexprimant plusieurs isoformes MyHC, ce qui n’est pas observé
dans les cellules musculaires de témoins504. Cette accumulation
pathologique est parallèle à l’aggravation des lesions
histologiques et reproduirait le processus dégénératif
aboutissant à la formation des vacuoles bordées communes
aux IBM.
Un locus situé sur le chromosome 14 est lié
à une forme infantile dominante de myopathie distale, comportant
des tubulo-filaments de 15-20 nm559.
Dans les cas sporadiques, la physiopathologie des IBM est discutée,
plusieurs hypothèses ont été proposées :
- une origine virale a été évoquée en raison
de la similitude des inclusions tubulo-filamentaires avec des myxo-virus
en microscopie électronique94, 95, 373. Des lésions histopathologiques
similaires ont été découvertes chez des patients
co-infectés par les virus HIV1 et HTLV1111
- une atteinte inflammatoire voire une maladie auto-immune : l'infiltrat
inflammatoire est constant dans les s-IBM30. Il compte des macrophages
d'une part, des lymphocytes majoritairement de phénotype CD8 d'autre
part. Les antigènes de classe I du complexe majeur d'histocompatibilité,
sont exposés à la surface des fibres non nécrosées
envahies. L'étude en biologie moléculaire du répertoire
des récepteurs des T-lymphocytes a montré leur caractère
oligoclonal. Cependant, contrairement aux patients atteints de dermatomyosite
ou de polymyosite, des autoanticorps ne sont que très rarement
observés chez les patients atteints de s-IBM229. Il s’agit
dans ces rares cas d’anticorps de type anti-Jo-1 ou anti-Mi-2. Les
tentatives de traitement par corticoïdes et par immunosuppresseurs
sont le plus souvent peu ou pas efficaces chez les patients atteints de
s-IBM.
- une atteinte mitochondriale primitive : un nombre anormalement élevé
de fibres déficientes en cytochrome oxydase permettrait, à
l’examen microscopique, d'évoquer une s-IBM dans le cas d'une
biopsie musculaire comportant un infiltrat inflammatoire en l'absence
de vacuole bordée ou d'inclusion480. L'analyse de l'ADN mitochondrial
n'a pas permis de relier toutes les s-IBM étudiées à
des mutations91, 249, 384
- un processus dégénératif impliquant l'amyloïde
ß, les protéines Tau et des protéines apparentées
("dementia proteins")30.
Cette dernière hypothèse est la plus séduisante :
les inclusions caractéristiques des s-IBM sont constituées
de tubulo-filaments de 15 à 21 nm de diamètre externe et
de 3 à 6 nm de diamètre interne. Sur coupes congelées,
les inclusions sont colorées par le rouge congo, faisant suspecter
la présence d'un dépôt amyloïde369. Par immunocytochimie
ont été mis en évidence, dans les inclusions intra
cytoplasmiques et parfois dans les vacuoles autophagiques, des dépôts
de protéines impliquées dans la physiopathologie de maladies
neurodégénératives :
- ubiquitine20
- précurseur de la protéine b-amyloïde22, avec une
élévation de l'ARNm correspondant à l’APP457
a1 anti-chymotrypsine50
- protéines Tau hyperphosphorylées24, 416
- protéine du prion PrP23avec élévation de l'ARN
messager de la PrP458
- apolipoprotéine E25, 378. La fréquence de l’allèle
e4 est par ailleurs plus élevée chez les sujets atteints
de s-IBM que dans la population générale221
- préséniline-128
- a-synuclein29
- Survival Motor Neuron (SMN), produit du gène délété
dans la majorité des cas d’amyotrophie spinale infantile,
et les ARNm correspondants68
- BACE-1 et BACE-2549.
La transcription des gènes codant pour ces différentes «
protéines des démences » pourrait être modifiée
dans les s-IBM. Les facteurs de transcription NFkB et c-jun sont en effet
détectés par immunohistochimie à des niveaux supérieurs
à ceux des témoins dans les cellules musculaires de patients
atteints de s-IBM30, 587. Ref-1 (transcription regulator redox factor
1) est détecté en quantité anormale par cette même
méthode69de même que la RNA polymerase II568. L’hyperexpression
du gène codant l’APP pourrait à elle seule induire
l’apoptose des cellules musculaires : in vitro, la tranfection de
cellules musculaires striées par le mRNA de l’APP induit la
formation d’inclusions congophiles et de tubulofilaments en microscopie
électronique27. La transfection de myotubes C2C12 en lignée
par un transgène comportant Ab-42 induit une apoptose (détectée
par méthode TUNEL) et l’apparition d’inclusions fibrillaires436.
In vivo, l’injection du cDNA codant l’Ab 42 couplé au
virus HSV induit également une apoptose des cellules musculaires
squelettiques du gastrocnemius chez la souris436. Des souris C57bl6 transgéniques
pour l’APP humaine comportant une double mutation de type suédois
(gène sous contrôle du promoteur de la créatine kinase
musculaire murine, entraînant une expression préférentielle
dans le muscle squelettique) développent une pathologie de type
IBM501.
Chronologiquement, les dépôts d’APP apparaîtraient
en premier, avant les vacuoles bordées et l’amyloïde
b, Tau, et finalement l’a-synuclein27, 29. Toutes ces protéines
ont été détectées en dehors des s-IBM dans
la fibre musculaire, souvent à proximité de la jonction
neuromusculaire, à l'exception de la protéine Tau qui serait
pourtant plus spécifique des s-IBM. Askanas et coll. ont propose
l’hypothèse physiopathologique de la « jonctionalisation
de régions non jonctionelles » des fibres musculaires lésées
dans les s-IBM30.
Ces anomalies pourraient aussi être liées
à une réponse à une agression de type stress oxydatif
ou métabolique, mettant en jeu le stress oxydatif lié au
NO, des délétions acquises de l’ADN mitochondrial et/ou
des altérations lysosomales. Une expression anormale de l’a-B
crystalline a été démontrée dans les fibres
vacuolisées amis également dans les cellules musculaires
morphologiquement normale dans des biopsies musculaires de patients atteints
d’IBM40. L’a-B crystalline est exprimée à faible
niveau dans le tissu musculaire squelettique et cardiaque, elle est détectée
par immunohistochimie dans les lésions neurofibrillaires de la
maladie d’Alzheimer et apparaît abondamment exprimée
dans le muscle squelettique lors des IBM. La surexpression de cette protéine
est retrouvée dans les autres types de myosite et les processus
atrophiants du muscle squelettique, ce qui serait en faveur d’une
composante de type stress dans la physiopathologie des IBM.
Des protéines de stress oxydatif ont été
démontrées dans des prélèvements musculaires
de patients atteints d’IBM : la glutathion peroxydase, la catalase
et la super-oxyde dismutase (SOD)30. Ce stress oxydatif pourrait être
induit par le NO et impliquerait la voie de la NO Synthase586. Protéines
Tau, NO synthase neuronale et inductible et nitrotyrosine colocalisent
dans le muscle des patients atteints d’IBM. Les résidus nitrotyrosine
reflèteraient un stress oxydatif. L’une des voies de défense
contre le stress oxydatif met en jeu la super oxyde dismutase, qui est
surexprimée au pourtour des vacuoles bordées et parfois
sous la membrane cytoplasmique des cellules musculaires squelettiques
altérées dans les IBM537.
L’origine des vacuoles autophagiques est mal
connue. L’expression anormale de protéines associées
à la membrane du lysosome a été démontrée
dans des cas d’IBM :
- cathepsines B, H, L et D 256, 277, 478. Ces protéines sont également
retrouvées dans le cerne des vacuoles bordées de myopathies
non IBM, telles que les dystrophies oculo-pharyngées557 ;
- Lysosome-associated membrane proteins (LAMPs) qui protègent la
membrane lysosomale de sa propre dégradation par le contenu vésiculaire
(hydrolases acides), le déficit en LAMP-2 étant associé
à la maladie de Danon, caractérisée par la présence
de vacuoles autophagiques dans les cellules musculaires squelettiques
et cardiaques402. Dans les IBM, la LAMP-2 serait en particulier exprimée,
associée aux cathepsines B, D, H, L et à la clathrin536.
Les cellules musculaires vacuolisées des s-IBM
ont une immunoréactivité accrue vis-à-vis d’anticorps
dirigés contre trois membres de la superfamille des récepteurs
aux lipoprotéines de faible densité : récepteurs
aux LDL et VLDL (LDL-R et VLDL-R) et LRP (LDL-receptor related protein)273.
Ces protéines participent au passage intracellulaire de l’apoE
et à la transduction de signaux extra cellulaires230, 253. La physiopathologie
de ce processus serait complexe. Elle ferait intervenir à un ou
plusieurs niveaux des interleukines, en particulier IL6. Des niveaux élevés
de TNF-a, IL-1b et d’IL-6 seraient habituels dans les s-IBM, les
deux premières cytokines étant synthétisées
uniquement par les macrophages présents dans l’infiltrat endomysial,
l’IL-6 par les cellules musculaires squelettiques43. In vitro la
synthèse d’IL-6 est accrue par la présence de peptide
amyloïde synthétique (Ab 1/42 et Ab 25/35) dans le milieu
de culture43, ce qui pourrait être un lien entre la composante dégénérative
et la composante inflammatoire de la physiopathologie des s-IBM.
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