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V - LE DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE: 25/10/06

Le dosage de Tau et Abêta dans le LCR augmentent la précision du diagnostic clinique de la maladie d'Alzheimer, aussi bien pour les formes débutantes que tardive: présentation en diapositives.

Ce diagnostif devrait permettre de répérer les patients "aMCI" à haut risque de développer la maladie d'Alzheimer (nombreuses études en cours).

 

INTRODUCTION

Bien que nous ne disposions pas de traitement curatif, la découverte d'un marqueur permettrait:

(i) de poser le diagnostic de certitude du vivant du patient, avec pour objectif final de faire un diagnostic le plus précoce possible

(ii) de déterminer d'éventuels sous-groupes de la maladie suivant la présence d'un ou de plusieurs de ces marqueurs

(iii) de faciliter les études épidémiologiques et thérapeutiques sur la population sélectionnée (caractérisation de nouveaux facteurs de risques, de facteurs protecteurs, essai de nouvelles molécules).

(iv) de suivre la réponse au traitement du patient

(v) de donner des indications sur le processus physiopathologique

Actuellement, de nombreuses équipes tentent de caractériser des marqueurs biologiques de la MA à partir du sérum et surtout du LCR. En effet, ce dernier est en relation étroite avec le parenchyme cérébral par l'intermédiaire de la barrière hémato-encéphalique. Le LCR est donc susceptible de contenir des antigènes issus des lésions spécifiques de la maladie, et de donner les informations précieuses. A l'heure actuelle, aucun kit de diagnostic n'est commercialisé. Cette approche est encore du domaine de la recherche médicale. Quelques pistes semblent prometteuses, mais attendent confirmation.

B - Les marqueurs des tissus périphériques

Plusieurs travaux avaient fait état d'accumulation significative du peptide Aß ou d'autres constituants dans la peau, ou dans les cultures cellulaires de fibroblastes de la peau. Ces travaux n'ont pas été confirmés.

MARQUEURS LIÉS:
- A LA DEGENERESCENCE NEUROFIBRILLAIRE
- A LA SUBSTANCE AMYLOIDE ET AUX PLAQUES SENILES
- AUX DEFICITS CHOLINERGIQUES
- AUX AUTRES NEUROMEDIATEURS
- AUTRES PISTES
 

AUTOPSIES    

A - Les marqueurs sériques

Les recherches se concentrent sur le dosage du peptide Aß sous sa forme 1-40, par rapport à la forme longue 1-42, qui serait plus liée à la pathologie Alzheimer. Les taux sériques de Aß 1-42 augmentent dans les formes familiales, avec des mutations sur le gène de la préséniline ou de l'APP [29]. L'intérêt diagnostique est faible, puisque l'analyse génétique peut être effectuée directement [17]. Par contre, Ida et al [30] ont montré que les taux de Aß 1-40 et de 1-42 ne varient pas dans le sérum des formes sporadiques de la MA. Les antigènes liés à la DNF sont également recherchés.

Les protéines Tau normales ou pathologiques, ainsi que l'ubiquitine ont été quantifiées dans le sérum, sans résultat probant. Les marqueurs de l'inflammation et les autoanticorps sont également une piste qui est explorée. Les auto-anticorps sont naturellement présents dans le sérum de chaque individu. Cependant, certains auto-anticorps sont augmentés dans le sérum des patients Alzheimer. Il s'agit des auto-anticorps contre la GFAP (Glial fibrillary acidic protein), protéine constitutive des filaments gliaux; la spectrine, protéine membranaire; les cellules microgliales [31]. La spécificité et la sensibilité semblent trop faibles pour être utilisées en vue d'un diagnostic in vivo. Ces auto-anticorps peuvent refléter un processus inflammatoire, visualisé par l'augmentation (non significative) des cytokines ou de l'anti-protéase alpha1 anti-chymotrypsine [32]. De nombreuses autres protéines sériques ont été testées, sans résultat convaincant. Nous ne ferons qu'une énumération de ce qui a été analysé en détail: les apolipoprotéines E, AI, AII ; l'acétylcholinesterase et la butyrylcholinesterase ; la Cu-Zn superoxyde dismutase ; la laminine; ..... Enfin, la piste la plus intéressante semble celle de la protéine p97 (mélanotransferrine). Ce marqueur a défrayé la chronique en 1996 [33]. Les concentrations sériques de la p97, protéine impliquée dans le métabolisme du fer, augmenteraient de manière significative au cours de la MA (15 patients) et en fonction de l'évolution de la pathologie. Les témoins du même âge (8 sujets) ont des taux très bas de p97 sérique, ainsi que les patients affectés par d'autres maladies neurologiques (maladie de Parkinson, ataxie cérébelleuse, sclérose latérale amyotrophique, neuropathie périphérique). Ce marqueur parait très intéressant mais il faut attendre une confirmation par d'autres équipes de recherche. On peut noter que le nombre de patients étudiés est faible dans les trois catégories (MA, témoins, autres maladies neurodégénératives) et qu'un an aprés la publication, aucune donnée complémentaire, ni aucune confirmation par une autre équipe n'est venu valider cette hypothèse.

C- Les marqueurs du liquide céphalorachidien

Parmi les marqueurs liés aux antigènes des lésions cérébrales, on distingue ceux liés à la présence des plaques séniles (amyloïdogénèse) et ceux liés aux neurones en dégénérescence neurofibrillaire. La concentration du peptide Aß 1-42 est augmentée dans le LCR des patients ayant une MA familiale, avec une mutation sur le gène PS1[29]. Par contre, elle semble diminuée dans les formes sporadiques, mais le chevauchement avec les témoins est important [30, 34]). On explique cette diminution du peptide Aß circulant par sa séquestration dans les plaques séniles. Ce résultat n'est pas confirmé par tous [35]. Le métabolisme de la protéine APP semble également affecté d'une manière significative dans les formes familiales [36]. Les marqueurs liés à la dégénérescence neurofibrillaire (protéine Tau, ubiquitine) semblent donner des résultats intéressants. Une dizaine d'équipes ont observé une augmentation significative des protéines Tau dans le LCR des patients Alzheimer, en utilisant l'approche développée par Vandenmeeren et al [37]. Ces protéines Tau ne sont pas phosphorylées et se présentent sous la forme de fragments cataboliques [38]. On note, comme pour l'amyloïde, un certain chevauchement entre témoins âgés et patients Alzheimer. Athena Neuroscience et Innogenetics commercialisent des kits de dosage. Ils proposent de coupler le dosage du peptide Aß 1-42 (qui diminue au cours de la maladie) et le dosage des protéines Tau (qui augmente au cours de la maladie) pour améliorer la sensibilité et la spécificité du diagnostic. Enfin, de nombreux autres constituants ont été dosés dans le LCR. Certains semblent augmentés d'une manière significative, mais tous ces marqueurs sont peu sensibles et peu spécifiques. Il s'agit de la GFAP (Glial Fibrillary Acidic protein), de l'apolipoprotéines E, de la synaptotagmine, de l'alpha1 anti-chymotrypsine.

CONCLUSION

A l'heure actuelle, les grandes lignes des dysfonctionnements à l'origine de la maladie sont bien connues. Cette connaissance provient d'une part de la découverte des anomalies génétiques qui caractérisent les formes familiales, et d'autre part des constituants moléculaires des lésions cérébrales. Cependant, il nous reste beaucoup à apprendre sur le rôle physiologique normal des acteurs principaux de la cascade pathologique: APP, Aß, PS1 et PS2. Théoriquement, il nous semble incontestable qu'un diagnostic ante mortem précoce puisse être établi. Ceci repose sur la connaissance de l'extension du processus dégénératif au cours de la phase asymptomatique [28]. Les lésions apparaissent en grande quantité bien avant les manifestations cliniques, et la découverte d'antigènes de lésions dans les liquides périphériques est envisageable. Il reste à mettre au point les méthodes immunochimiques sensibles et spécifiques qui permettront de les détecter. L'intérêt d'une mise au point d'un diagnostic précoce est évidente, dans la mesure où elle permet des essais thérapeutiques plus performants, sur des sujets ayant un diagnostic bien établi, dans un groupe homogène et au tout début de la pathologie, c'est à dire à un moment où le stock de neurones n'est pas encore trop diminué.

Au total, les recherches avancent à grand train, mais il est difficile de dire quand sera commercialisé le premier kit de diagnostic biologique de la MA. Ce dernier est vivement attendu, car il facilitera considérablement l'approche thérapeutique.

 

RÉFÉRENCES

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