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MARQUEURS BIOLOGIQUES

DE LA MALADIE D ALZHEIMER.

par Didier Lefranc

1 - INTRODUCTION :

Dans l'état actuel de nos connaissances, il n'existe pas "un" marqueur du diagnostic de MA. Depuis plus d'une décennie, grâce aux progrès de la biologie et des techniques d'imagerie, un nombre considérable de travaux ont été publiés dans ce domaine avec le plus souvent des résultats jugés statistiquement significatifs. Néanmoins, les résultats montrent un chevauchement important entre les populations de patients possédant les critères de maladie d'Alzheimer "probable" et les sujets utilisés comme contrôles. Ceci est dû, d'une part à la présence d'environ 20% de "faux diagnostics positifs" dans la population étudiée (Tierney et al., 1988) et d'autre part, à la présence dans la population dite "contrôle" de patients atteints d'une maladie d'Alzheimer à un stade encore asymptomatique. Ces résultats obtenus sur des groupes sont très significatifs mais ils ne sont pas applicables à un individu donné.

5. Autres "candidats" pour le diagnostic de la maladie.

5.1°) Protéases et anti-protéases:

Il existerait dans la maladie d'Alzhiemer un déséquilibre des systèmes protéases-antiprotéases. Notre étude (Furby et al. 1991) n'a pas confirmé le résultat obtenu par Matsubara et al. (1990) qui montrait une différence significative du taux d'alpha1 antichymotrypsine entre M.A. et population contrôle, ainsi qu'entre M.A. et maladie de Parkinson ou démence de type vasculaire. Depuis, d'autres équipes ont corroboré nos observations (Pirtilla et al., 1994) alors que d'autres confirment les résultats de Matsubara et al. et les étendent au sérum(Licastro et al., 1995)

Par ailleurs, Sutton et al. (1994) se sont interessé au PA-1 (Plasminogen Activator inhibitor 1). Ils constate là encore que ce potentiel marqueur n'est en fait qu'un indicateur non-spécific d'un désordre neurologique. D'autres systèmes enzymatiques ont été investis par certains auteurs (Businaro et al., 1992; Fetsoff et al., 1992) sans obtenir de résultats concluant.

5.2°) Les métaux et protéines associées:

Parmi les métaux, l'aluminium et le zinc ont surtout été considérés. Tout d'abord l'aluminium est retrouvé dans les plaques séniles et les lésions de dégénérescence neurofibrillaire., il est impliqué dans l'augmentation de fréquence d'une pathologie nommé complexe de Guam et des lésions neuronales peuvent être induite par administration d'aluminium chez des lapins (Klatzo et al., 1965) et on lui a attribué un potentiel rôle neurotoxique. Les différentes approches utilisés pour doser et quantifier cet élément ont abordé, outre le tissu nerveux, le LCR et le plasma. Les résultats obtenus sont peu significatifs. Outre les différences dans les unités rapportées (Kapaki et al.,1993) la majorité des études réalisées ne présentent que des résultats non signifactifs qu'il s'agisse de plasma ou de LCR (pour revue, voir Basun et al., 1991). Seuls Delaney et al.(1979) décrivent des concentrations diminuées de Al dans le LCR de sujets atteints de MA. En ce qui concerne le Zinc, il a surtout été impliqué en tant qu'élément modulateur de la réponse aux acides aminés excitateurs. Dans le LCR des concentrations élevées (Hersey et al., 1983; Sahu et al., 1988) aussi bien que diminuées (Kapaki et al.,1989) ont été rapportées. Les résultats obtenus dans le plasma sont également équivoques (pour revue voir Basun et al., 1991). Les autres éléments et métaux ont également été considérés toutjours avec des résultats non significatifs (Basun et al., 1991).

Plus intéressant sont les résultats obtenus avec les protéines associées. En effet, récemment une protéine du groupe des protéines liant le Fer (groupe auquel appartient la lactotransferrine, la séro-transferrine et l'ovotransferrine), la mélanotransferrine ou p97 a été proposée comme potentiel marqueur sérique de la MA (Kennard et al., 1996). En effet, des travaux préliminaires avaient montrés que cette p97 n'était exprimée que dans les cellules microgliales associées à des dépôts amyloïdes rencontrés au cours de la MA. Les résultats du dosage de la protéines sérique mais également de sa forme intrathécale montrent une augmentation significative de la concentration de cette p97. Les auteurs montrent également qu'il ne s'agit pas là d'une manifestations généralisables aux autres transporteurs du Fer et précise que cette augmentation devrait être visible 2 ans avant les manifestations cliniques de la MA. D'autre part, il semblerait qu'il n'y ait pas de chevauchement entre les concentrations intrathécales de p97 chez les témoins et les patients atteints de MA, donc une spécificité de 100%. Cette dernière constatation en ferait donc un marqueur de la MA précoce et spécifique. Cependant les populations impliquées dans cette étude ne comprennent que peu de sujets et aucune autre forme de troubles neurologiques. Il faudra attendre une confirmation par d'autres équipes sur une population plus large et éventuellement plus diversifiée. D'autres résultats concernant un dosage de la ceruloplasmine (une protéine impliquée dans les mécanismes d'oxydation par conversion de Fe2+ en Fe3+) et la transferrine (Loeffler et al., 1994) ou de la ferritine (Kuiper et al., 1994) tendent à confimer le fait que la transferrine n'est pas affectée alors que d'autre système pourrait l'être. Néanmoins, lees résultats présentés dans ces études restent discutables.

5.3°) Implication immunologique et marqueurs de l'inflammation:

La participation du système immunitaire est clairement établie dans la MA (McRae et al. 1988, 1991). Certains anticorps présents dans le LCR des patients atteints de MA reconnaissent des neurones cholinergiques (Fillit et al. 1985; McRae et al. 1987) mais également d'autres structures antigéniques comme les cellules microgliales du SNC de rat nouveau-né (McRae et al. 1991, 1993) et de biopsies corticales humaines (Mc Rae et al., 1996) ou pour certains LCR, la thyroglobuline (McRae et al. 1988). Par ailleurs, le LCR de certains patients atteints de MA serait capable de ralentir la destruction des cellules cholinergiques en culture induites par des anticorps dirigés contre les récepteurs au NGF, évoquant ainsi un rôle neuroprotecteur du LCR dans la MA. L'analyse des facteurs intervenant dans la cascade du complément tel que le C1q dans le sérum n'a fourni quant à elle que des résultats non significatifs contrairement aux données recueillies dans le LCR où une diminution du taux de C1q serait corrélée au satut cognitif des patients. Néanmoins, cela ne semble pas pouvoir constituer un moyen de discriminer efficacement les patients atteints de MA. Il était impossible d'envisager l'implication du système immunitaire sans perler des interleukines. En effet, les différentes études réalisées dans le LCR présentent soit des concentration élevées de Il-1 et Il-6 au cours de la MA (Blum-Degen et al., 1995), soit des concentrations plus basses d'Il-6 (Yamada et al., 1995) ou encore des concentrations inchangées (Pirtilla et al., 1994) L'augmentation significative du taux sérique de Tumor Necrosis Factor (TNF) (Fillit et al., 1991) témoignait également de l'inflammation retrouvée dans la maladie d'Alzheimer par exemple au niveau des plaques séniles, mais.ces résultats ont été récemment infirmés (Alvarez et al., 1996).

LES AUTOANTICORPS DANS LA MALADIE D'ALZHEIMER

5.4°) Autres marqueurs périphériques:

a) La GFAP:

Il a été décrit une réaction gliale intense dans le cortex de sujets atteints de MA (Delacourte et al., 1990). On pouvait donc considérer la Glial Fibrillary Acidic Protein comme un potentiel marqueur. Les résultats présentés dans la littérature (Noppe et al., 1986; Wallin et al., 1996) montrent qu'il existe bien une concentration de GFAP plus élevée dans le LCR de patients atteints de MA, mais cette variation se rencontre également dans d'autres pathologies (Mori et al., 1976; Rosengren et al., 1994)

b) La Glutamine syntethase:

Un rapport de Gunnersen et Haley présentait une protéine de 42 kDa comme potentiel marqueur de la MA. En effet, ils montrent qu'une protéine liant l'ATP est présente dans 39/39 LCR de patients atteints de MA alors qu'un seul sujet témoin ne la possède. Cette protéine a été identifiée: il s'agit de la glutamine syntethase. Cette enzyme joue un role dans l'élimination de l'ammoniac libre et réalise aussi la conversion du Glutamate en glutamine.

c) Les énolases spécifiques des neurones:

Ces enzymes glycolytiques spécifiques des neurones ont été également évaluées comme marqueur de la MA. Alors que certains auteurs ne pouvait que constater un lien avec la démence (Blennow et al., 1994), d'autres suggéraient qu'elles ne pouvaient constituer une aide dans l'évaluation du degré de démencec puisque rencontrées à des niveaux comparables chez les Alzheimers et les témoins (Parnetti et al.,1995). d) Autres marqueurs potentiels: Plusieurs autres pistes dans la course au marqueur périphérique ont été testées sans aboutir à des résultats spécifiques ou même significatifs. Citons le delta sleep-inducing peptide (Ernst et al., 1987); l'endothéline-1 (Yoshizawa et al., 1992); la Chromogranine A (O'Connor et al., 1993); les sulfates inorganiques plasmatiques (Edwards et al., 1993); les dipepetidyl peptidases (Aoyagi et al., 1993); le NGF (Murase et al., 1993); la Laminine (Kittur et al., 1993); la phosphatase acide (Omar et al., 1993); le composant amyloïde P (Hawkins et al., 1994) et le pyruvate (Parnetti et al., 1995).

5.5°) Marqueurs non liquidiens:

De nombreuses anomalies ont été rapportées touchant notamment la déformabilité membranaire des plaquettes (Zubenko et al. 1987), les globules rouges (Butterfield et al. 1985), les lymphocytes (Fischman et al. 1984), les fibroblastes en culture (Perret et al. 1990). L'augmentation de la déformabilité plaquettaire serait présente chez 50% des patients atteints de maladie d'Alzheimer (Zubenko et al., 1988) et caractériserait un sous-groupe de la maladie ayant début plus précoce et une évolution plus rapide. Récemment, ces travaux prometteurs viennent d'être infirmés (Kukull et al. 1992): une comparaison de 95 patients alzheimériens par rapport à 133 témoins d'âge et de sexe similaires indique qu'il n'y a pas d'augmentation de la fluidité des membranes plaquettaires chez les malades. Le développement des techniques d'études du métabolisme énergétique a permis d'observer des modifications morphologiques et biochimiques de la chaine respiratoire mitochondriale. En 1989, Trounce et al. démontraient une corrélation négative entre le quotient respiratoire et l'âge au niveau des muscles squelettiques. Chez certains patients, l'activité du CoQ10 était diminuée d'environ 50% par rapport à la moyenne des sujets contrôles (Mariani et al. 1991). Dans le cadre de marqueur non liquidien, il en est un qui consiste en l'analyse d'une réaction pupillaire à un agent antagoniste de la choline, le tropicamide. Le test se résumerait donc à une mesure de la dilatation pupillaire après instillation de ce composé (Scinto et al., 1994). Néanmoins les résultats publiés ultérieurement semble minorer cette conclusion (Livan et al., 1996; Fitzsimon et al., 1997).

L'ensemble de ces travaux montre qu'il n'existe pas de marqueur périphérique fiable de la MA. Le diagnostic de MA ne peut s'appuyer, lorsque le contexte clinique est évocateur, que sur des arguments paracliniques de présomption. Ces études renseignent essentiellement sur la pathogénie et rendent compte de l'hétérogénéité biologique de la maladie. Toutefois, à cause d'une faible sensibilité et de leur complexité, ces résultats sont peu utiles pour l'élaboration d'un test applicable en pratique quotidienne.

REFERENCES