Welcome_Bienvenue Neurological disorders Publications VCDN
Equipe VCDN Team VCDN Neurosciences
Maladie d'Alzheimer Alzheimer's disease index Immunological tools

MARQUEURS BIOLOGIQUES

DE LA MALADIE D ALZHEIMER.

par Didier Lefranc

I INTRODUCTION :

Dans l'état actuel de nos connaissances, il n'existe pas "un" marqueur du diagnostic de MA. Depuis plus d'une décennie, grâce aux progrès de la biologie et des techniques d'imagerie, un nombre considérable de travaux ont été publiés dans ce domaine avec le plus souvent des résultats jugés statistiquement significatifs. Néanmoins, les résultats montrent un chevauchement important entre les populations de patients possédant les critères de maladie d'Alzheimer "probable" et les sujets utilisés comme contrôles. Ceci est dû, d'une part à la présence d'environ 20% de "faux diagnostics positifs" dans la population étudiée (Tierney et al., 1988) et d'autre part, à la présence dans la population dite "contrôle" de patients atteints d'une maladie d'Alzheimer à un stade encore asymptomatique. Ces résultats obtenus sur des groupes sont très significatifs mais ils ne sont pas applicables à un individu donné.

III. Marqueurs en rapport avec le déficit cholinergique.

Les études biochimiques et neuropathologiques rapportent dans le cerveau un déficit cholinergique (ACh), une baisse d'activité de l'acétylcholinesterase (AChE) et de la choline-acétyl-transférase (ChAT) (Hardy et al., 1985).Les dosages ont ainsi concernés la Choline et ses dérivés ainsi que l AChE et son activité métabolique ou celle de la ChAT, tant dans le plasma que dans le liquide céphalorachidien (LCR). On pouvait s'attendre à une diminution des taux d'enzymes du système cholinergique ou à une modification de leur activité.

3.1°) Choline acétyl-transférase:

Cette enzyme est présente dans le sang , le LCR en très faible quantité ce qui rend son dosage difficile. Une étude cependant rapporte que son taux et son activité ne sont pas modifiés au cours de la MA. (Johnson et al., 1971).

3.2°) Acétylcholinestérase:

Le LCR humain contient Deux types de cholinestérases: Les acétylcholinestérases ou «cholinestérases vraies» et les butyrylcholinestérases (BChE) ou «pseudocholinestérases ou cholinestérases non spécifiques» dont les proportions respectives sont de 80% et 20%. L origine de l'AChE est neuronale mais celle de la BChE est mal connue mais serait double: neuronale et gliale. Les dosages d'ACh ou d'activités de l'AChE dans le liquide céphalo-rachidien ont donné des résultats discordants (Pour revue, voir Sirviö et Riekkinen, 1992). Certains auteurs ont rapporté une activité réduite de l'acétylcholinestérase dans le LCR de patients atteints de MA(Soininen et al., 1981, 1984; Appleyard et al., 1983; Arendt et al., 1984, Thal, 1985; Tune et al., 1985; Gomez et al., 1986; Szilagyi et al., 1987, Reinikainen et al., 1988; Elble et al., 1989, Sirviö et al. 1989, Urakami et al., 1989, Shen et al., 1992) parfois en parfaite corrélation avec le statut cognitif des patients (Kopnen et al., 1994) alors que d'autres n'ont pu le confirmer ( Johnson et Domino, 1971, Davies et al., 1979, Marquis et al., 1985; Elble et al., 1987; Appleyard et al., 1987, Hartikainen et al., 1992). Certains auteurs ont même proposé que cette activité enzymatique serait significativement plus élevée chez les pateints atteints de MA et portant au moins 1 allele apoE e4. Néanmoins, bien souvent, lorsqu'une différence significative était retrouvée chez les patients atteints de maladie d'Alzheimer, des anomalies comparables étaient constatées dans d'autres pathologies notamment la démence par infarctus multiples, la maladie de Parkinson ou dans la dépression (Thienhaus et al., 1985; Cutler et al., 1988, Appleyard et al., 1987). Les études qui ont porté sur le plasma ou les lymphocytes/erythrocytes montrent des variations jugées significative de l activité de l AChE avec des chevauchements très importants. Ainsi, la mesure de l activité de l AChE ne semble pas être exploitable en tant que marqueur de la MA. De même, l'activité de la BChE dans le LCR a été considéré comme potentiel outil diagnostic. Cependant, là encore, les résultats sont très contradictoires. En effet, certains ont décrits des activités de BChE diminuées (Szilgyi et al., 1987; Appleyard et al., 1987; Huff et al., 1986; Sirviö et al., 1989) ou augmentées (Arendt et al., 1984) De plus, si l'activité de la butyrylcholinesterase semble plus basse dans le LCR des patients atteints de la maladie d'Alzheimer, un chevauchement important existe avec les sujets âgés contrôles (Huff et al., 1986). Certains auteurs ont proposé d'exprimer les résultats de mesure d'activité enzymatique sous la forme du rapport Activité AChE/ activité BChE (Arendt et al., 1984; Marquis et al., 1985; Huff et al., 1986; Szilagyi et al., 1987; Sirviö et al, 1989). Ce rapport a été rapporté diminué, inchangé ou augmenté au cours de la MA. Nous constatons donc que ni la mesure de la BChE , ni l expression des résultats sous frome AChE/ BChE n'ont permis de clarifier les résultats obtenus avec les mesures d'activité de l'AChE. Plus prometteur que la mesure de l'activité enzymatique est le résultat de Navaratnam et al. (1991), décrivant par isoelectrofocalisation une isoforme supplémentaire d'AchE dans le LCR des patients Alzheimers, avec une sensibilité proche de 80% et une spécificité de 100%. Une confirmation par des équipes indépendantes est cependant nécessaire et n a toujours pas été rapportée.

3.3°) La choline et ses dérivés:

La choline est le substrat principal de la ChAT, avec l'acétate fourni par le Coenzyme A, pour effectuer la synthèse de l'acétylcholine. Les recherches dans cette voie sont aussi équivoques. En effet, les premiers travaux ont portés sur des analyses cinétiques de la choline et montrent des résultats peut concordant et surtout inapplicable dans le cadre de mis en place d'un outil diagnostic. Les travaux récents de mesures dans le LCR des concentrations de choline et d'acétylcholine souligne la complexité de ce type de dosage. En effet, dans une étude portant sur 33 patients atteints de différents troubles neurologiques, Yamada et al. (1994) ne constatent aucune variation significative en relation avec la MA, alors que dans le contre-temps, Tohgi et al. (1994) constatent eux une diminution importante de la concentration d'acétylcholine dans le LCR de patients atteints de MA. Ces derniers proposent même (Tohgi et al., 1996) un dosage simultané de la choline et de l'acétylcholine qui permettrait de distinguer les sujets sains ,les patients atteinst de MA et ceux ayant une démence vasculaire.

4. Marqueurs en rapport avec d'autres déficits neurochimiques.

Certains travaux dont ceux de Hardy et al. (1985) Reinikainen et al. (1990) montrent une atteinte des plusieurs systèmes de neurotransmetteurs incluant, outre les sytèmes cholinergiques, les voies dopaminergiques, sérotoninergiques et neuropeptidergiques. Ces observations ont conduit à l'analyse dans le LCR et le plasma des modifications des différents métabolites impliqués dans ces systèmes neurochimiques (Hartikainen et al., 1992)

4.1°) Système noradrénergique:

Mann et al. (1984) ont réalisé une étude montrant une atteinte du locus coeruleus suggérant une atteinte des vois noradrénergiques. Dans le LCR, les taux de noradrénaline, dont l'origine est centrale en majorité et de son principal métabolite, le 3-méthoxy-4-hydroxy-phényl-glycol (MHPG) dont l'orignie est mixte ont fait l'objet de dosages reflétant les perturbations des systèmes noradrénergique et dopaminergique essentiellement. Les variations dans le dosage de la noradrénaline (Raskind et al., 1984) proviendrait du degré de démence des sujets inclus dans l'étude et de la durée de l'alitement précédant la ponction lombaire. Le HMPG, lui, est augmenté pour certains (Gibson et al., 1985), inchangé pour d'autres (Beal et al., 1986) et diminué pour Martignoni et al. (1992). De même, l'etude de la Dopamine-hydroxylase, enzyme qui permet la transformation de la dopamine en noradrénaline ne présentent pas de résultats concordant (Nakamura et al., 1984; Soininen et al., 1984b). L'étude du système noradrénergique périphérique semble donc peu utile comme marqueur de la MA.

4.2°) Systèmes dopaminergique et sérotoninergique:

Il semblerait qu'il existe une diminution des taux de dopamine et de serotonine dans le tissu cérébral de patients atteints de MA (Hardy et al., 1985). Certains auteurs tel Mann et al.(1984) ont décrit une atteinte du noyau du raphé capable d'expliquer une atteinte et une implication des voies serotoninergiques dans la MA. Dans le LCR, les dosage de l'acide homovanillique (HVA, un produit de catabolisme de la dopamine) et de l'acide 5-hydroxy-indol acétique (5-HIA, métabolite de la sérotonine) se montrent également très équivoques (Palmer et al., 1984, Kay et al., 1984). Certains auteurs comme Nyback et al. (1987) concluent que ce type de dosage ne peut constituer une aide dans l'évaluation du statut cognitif des patients atteints de MA , ni dans leur distinction vis à vis des sujets sains, mais soulignerait plutôt l'hétérogénéïté de la MA (Parnetti et al., 1992).

4.3°) Les neuropeptides:

Beal et al. (1987) ont rapporté une diminution du taux de somatostatine dans le cortex et l'hippocampe de patients atteints de MA. Des résultats divergents ont également été rapportés quant au dosage de la somatostatine dans le LCR (pour revue voir Bissette et Myers, 1992), trouvée soit abaissée soit équivalente à celle d'une population contrôle (Raskind et al. 1986; Sunderland et al. 1987; Edvisson et al., 1993) ou encore abaissée par rapport à une population contrôle mais non par rapport à des patients souffrant d'autres causes de démence (Beal et al. 1986). D'autres candidats ont fait l'objet d'analyses et de dosages. Ainsi, citons la neurophysine (North et al., 1992), le neuropeptide Y (Martignoni et al., 1992; Litvan et al., 1992; Maeda et al., 1994; Heilig et al., 1995), la Galanine (Litvan et al., 1992), la corticotropine releasing hormone et la tyrotropin-releasing hormone (Banki et al., 1992, Suemaru et al., 1993), la pancréastatine (Sekiya et al., 1994), la vasopressine, l'oxytocine et la b-endorphine (Raskind et al., 1986; Mazurek et al., 1986). Tous font l'objet de variations jugées statistiquement significatives mais présentent de recouvrement très important entre les différentes populations et ne permettent pas de discriminer éfficacement les patients des sujets contrôles, les rendant inutilisables en tant que marqueur de la MA

4.4°) Les acides aminés et acides aminés excitateurs:

Les travaux de Olney (1989) montraient un role potentiel des acides aminés exctitateurs dasn des pathologies dégénératives telles que la MA ou la maladie de Parkinson.. D'autre part, des modèles animaux ont permis de montrer que ces mêmes acides aminés jouaient un rôle important dans les processus de mémorisation et d'apprentissage et donc pourrait être impliqués dans la MA (Greenamyre et Young, 1989). Enfin des quantités diminuées de glutamate et de son recepteur (N-methyl-D-aspartate pour NMDA) ont été rapportée par Procter et al. (1988) et Greenamyre et al. (1985) Pomara et al. (1992), Ferrarese et al. (1993) et Csernansky et al. (1996) décrivent une quantité augmentée de glutamate qui supporte l'hypothèse d'une toxicité éventuelle mais ne peut être utilisé en tant que marqueur de la MA. Il s'agit surtout d'un marqueur de l'activité du glutamate ce qui explique que l'on retrouve des quantités anormalement élevée de Glutamate chez des patients atteints de 'motor neurone disease' (Shaw et al., 1995). L'analyse des autres acides aminés s'avère être aussi peu discriminative (Martinez et al., 1993; Fisher et al., 1994; Mochizuki et al., 1996).

REFERENCES