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Le diagnostic biochimique nous semble être l'étape indispensable avant d'aborder le diagnostic biologique. Par diagnostic biochimique, nous entendons un diagnostic fait à partir du tissu nerveux central (autopsique) en utilisant des marqueurs biochimiques.
Quand au diagnostic biologique, il repose sur la découverte d'un marqueur biochimique périphérique, dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) ou mieux dans le sérum des patients Alzheimer. Son intérêt serait d'augmenter la précision du diagnostic clinique précoce. Cette hypothèse a déjà été testée sur de nombreux marqueurs potentiels, sans réel résultat probant pour l'instant (chapitre suivant). Cependant, avant d'aborder la question du diagnostic « periphérique », nous devons nous poser la question suivante: est-il possible de faire un diagnostic moléculaire de la MA à partir du tissu cérébral autopsique? Depuis très peu de temps, nous pouvons répondre par l'affirmative, car il est possible de quantifier chimiquement les lésions de la MA.
- D'une part, la substance amyloïde des plaques séniles peut être quantifiée par des techniques immunochimiques. Le principe consiste à doser l'élément de base, le peptide Aß insoluble, dans le tissu nerveux, en utilisant une technique d'imuno-empreinte (Delacourte et al, Neurology, 2002).
- D'autre part, la dégénérescence neurofibrillaire est quantifiée en dosant son constituant protéique de base: les protéines Tau anormalement phosphorylées. En utilisant les deux marqueurs Aß et Tau, il est possible de faire un diagnostic biochimique dont la spécificité et la sensibilité sont proches de 100% (Delacourte et al, Neurology, 1999).
Nous avons pu mettre au point cette
approche en travaillant sur plus de 200 cerveaux, dont 60 cas représentant
le vieillissement cérébral usuel, 60 cas de maladie d'Alzheimer
et 80 cas constitués d'autres maladies neurologiques. Cette spécificité
du diagnostic est obtenue si l'on fait un dosage uniquement dans les régions
associatives polymodales. Notre mise au point a été effectuée
sur le cortex préfrontal et le pariétal inférieur.
En effet, il faut tenir compte d'un certain nombre d'interférences:
(i) Le processus de DNF (pathologie tau) est présent chez toutes les personnes âgées de plus de 75 ans. Cependant, il est moins intense que celui de la MA, et limité à la région hippocampique [27]. Ce chevauchement n'existe pas pour les régions corticales associatives (cortex préfrontal, temporal supérieur, pariétal), jamais touchées au cours du vieillissement cérébral normal et toujours affectées au cours de la MA. C'est la région frontale polaire qui semble la plus intéressante pour une analyse moléculaire, puisqu'elle est la cible privilégiée de nombreuses affections neurodégénératives, tout en étant toujours épargnée au cours du vieillissement cérébral normal [28].
(ii) le processus de DNF n'est pas spécifique à la MA. Il est retrouvé dans une dizaine d'autres maladies neurodégénératives. Cependant, la signature biochimique des protéines tau pathologiques est généralement spécifique à chaque pathologie [8]. Ainsi, nous avons pu montrer que la paralysie supranucléaire progressive (ou maladie de Steele-Richardson-Olzewski) était caractérisée par une DNF dans l'isocortex avec deux bandes majeures de protéines Tau pathologiques (Tau 64, 69) au lieu des trois de la MA, tandis que deux autres protéines Tau signent la maladie de Pick (Tau 55, 64). Au total, l'intérêt de cette approche moléculaire est de montrer les limites du diagnostic biochimique, même à partir du tissu nerveux central. On peut supposer que les difficultés seront encore plus grandes si l'on travaille à partir des liquides périphériques. Elle permet également d'ouvrir des pistes nouvelles, en vue d'une application périphérique.
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