1/02/08

ETUDE CONTROLEE, EN DOUBLE AVEUGLE, EN GROUPE PARALLELE, DE L’EFFICACITE ET DE LA TOLERANCE DE LA MEMANTINE  (20 mg) VERSUS PLACEBO CHEZ DES PATIENTS PRESENTANT UNE DEMENCE FRONTOTEMPORALE

Investigateur coordinateur : Dr Martine Vercelletto

 

Comité de pilotage : Dr Lucette Lacomblez, Dr Patrice Verpillat , Dr Martine Vercelletto,  Dr Sophie Auriacombe , Dr Jean Michel N’Guyen,

Comité de surveillance : Pr Pascale Jolliet , Dr Florence Mahieux , Dr Catherine  Quantin

Promoteur : CHU de Nantes, 5 Allée de l’ Ile Gloriette Nantes  44 000

Investigateurs : Liste donnée en annexe IV

 

SYNOPSIS

Titre de l’étude ETUDE CONTROLEE, EN DOUBLE AVEUGLE, VERSUS PLACEBO, EN GROUPE PARALLELE, DE L’EFFICACITE ET DE LA TOLERANCE DE LA MEMANTINE (20 mg) CHEZ DES PATIENTS PRESENTANT UNE DEMENCE FRONTOTEMPORALE

Investigateur principal Dr Martine VERCELLETTO (Nantes)

Centres 14  centres répartis dans 11 CHU français ( Etude multicentrique, nationale)

Objectif Evaluer l'efficacité et la tolérance de 20 mg/j de mémantine versus placebo chez des patients présentant une démence fronto-temporale

Méthodologie Essai randomisé, en double aveugle, en groupe parallèle, comparant le placebo à une dose fixe (20 mg/j) de mémantine

Nombre de patients 64 patients (32 dans chaque groupe, ratio de randomisation 1:1)

Critères d’inclusion (principaux)                  patients présentant une  démence frontotemporale (DFT) selon les critères                     de Neary évoluant  depuis au moins 1 an.                                 Echelle de dysfonctionnement frontal de Lebert et Pasquier ³ 3 §1 Score MMSE  ≥ à 19 §2  hommes ou femmes âgés de 45 à 75 ans §3 sans troubles du langage ,ni de mémoire épisodique

Traitement §1 Mémantine présentation : comprimé de 10 mg   voie d'administration : orale  dose : 20 mg/j (2 comprimés à 10 mg par jour)  titration : posologie obtenue en 1 mois §2 Placebo  présentation identique et indiscernable  voie d'administration : orale (en 2 comprimés par jour)

Durée de traitement            Période d ‘ inclusion : 12 mois  Etude en double aveugle : 12 mois   

Type d’ étude : étude pilote de phase II

Critères d’évaluation                               

Critères d’ efficacité   ;1 Critère principal CIBIC-Plus : échelle d’évaluation globale (réalisée par un évaluateur indépendant) ;2 Critères secondaires Evaluation comportementale : Inventaire Neuropsychiatrique ou NeuroPsychiatric Inventory (NPI) ; Echelle de comportement frontal ou Frontal Behavioral Inventory (FBI) Evaluation cognitive : Mini Mental Status Examination (MMSE) Echelle d’évaluation de la démence de Mattis( MDRS)  Echelle de vie quotidienne :  Disability Assessment Dementia (DAD) Evaluation du temps passé et du retentissement de la charge affective et matérielle  par l’ aidant :  Ressource Utilization in Dementia (RUD) et échelle de Zarit  Evaluation de l’observance du traitement §1 Critères de tolérance Examen clinique, signes vitaux Evènements indésirables Tolérance biologique (hématologique, hépatique, rénale)

Analyse statistique  L’analyse principale sera réalisée en intention de traiter chez tous les patients randomisés ayant  eu au moins une évaluation après l’ inclusion (seront appliqués aux valeurs manquantes, la dernière valeur disponible, LOCF). Cette analyse se fera à la fin de l’étude contrôlée en aveugle (critère de jugement principal).Toutes les variables continues ( moyenne , écart type, médiane, valeurs  Minimales et maximales) et qualitatives seront comparées entre les 2 bras   

Comités de l’ étude  § Comité de pilotage Dr Lacomblez, , Dr Auriacombe , Dr Vercelletto, Dr Verpillat,  Dr N’Gyuen . § Comité de surveillance de la tolérance Pr Jolliet, Dr Mahieux-Laurent, Dr Quantin

 

Justification : La démence frontotemporale (DFT) , première cause de démence du présénium (apparition avant l’âge de 65 ans) est  caractérisée par des troubles du comportement. Elle est souvent plus invalidante que la maladie d’Alzheimer (MA) et évolue vers le décès en 7 ans en moyenne (9-10 ans pour la MA). Elle touche des individus jeunes (ayant 20 ans de moins en moyenne que dans la MA), souvent encore en activité. De ce fait, la prise en charge de ces patients est lourde et complexe. En outre, contrairement à la MA, aucun traitement n’est aujourd’hui disponible. Peu d’essais thérapeutiques ont en effet été réalisés dans cette affection. Les raisons en sont multiples : (i) des critères diagnostiques fiables récents (conférence de consensus de Lund et Manchester en 1994 ; révision en 1998), (ii) un nombre de cas très faible par rapport au nombre de cas de MA (respectivement, environ 3500 contre 700 000 estimés en France en 2003, ce qui classe la  DFT parmi les maladies rares puisqu’il y a moins de 30 000 cas en France)  , (iii) pauvreté des hypothèses physiopathologiques fiables car, en dehors d’un dysfonctionnement sérotoninergique non spécifique de la maladie, il ne semble pas y avoir d’anomalies significatives au niveau de neuromédiateurs particuliers (contrairement au déficit cholinergique dans la MA). La découverte en 1998 de mutations à l’intérieur du gène tau dans certaines familles présentant une transmission autosomique dominante de la maladie a ré-orienté les recherches vers la protéine tau et ouvert de nouvelles hypothèses pathogéniques. Plusieurs travaux ont en particulier suggéré  le rôle de l’excitotoxicité. En modifiant l’expression et la phosphorylation de la protéine tau, l’excitotoxicité favoriserait l’agrégation anormale de cette protéine, agrégation observée dans une grande majoritédes cerveaux de patients atteints de DFT (familiales ou non). L’hypothèse de l’étude proposée est qu’un traitement neuroprotecteur anti-excitotoxique pourrait être un traitement efficace dans cette pathologie en freinant le processus pathogénique.

Objectifs : Evaluer à un an l’efficacité et la tolérance de la mémantine à la dose de 20 mg  (traitement neuroprotecteur anti-excitotoxique aujourd’hui utilisé dans la MA) chez des patients atteints de DFT.

Type d’étude : Essai thérapeutique de phase II, randomisé, multicentrique national, en double aveugle, en groupe parallèle, contrôlé versus placebo. Etude pilote .

Plan expérimental : Soixante quatre ( 64 ) patients âgés de 45 à 76  ans seront inclus en 12 mois (inclusion selon les critères de DFT de Neary 1998), et suivis pendant 1 an  en étude  en double aveugle contre placebo. A l’inclusion, le score au MMSE devra être supérieur ou égal à 20 (en dessous du score de 18, l’examen neuropsychologique est impossible). Les patients recevront soit de la mémantine (20 mg) , soit un placebo (ratio de randomisation 1:1) en deux prises par jour. Le critère principal d’évaluation sera un outil d’évaluation globale, la CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change). Les critères d’évaluation secondaires seront comportementaux [inventaire neuropsychiatrique (NeuroPsychiatric Inventory ou NPI), échelle de comportement frontal (Frontal Behavioral Inventory ou FBI)], cognitifs  (échelle de démence de Mattis, le MMSE,)  les activités de la vie quotidienne (Disability  Assessment for Dementia DAD ), le temps quotidien passé par l’accompagnant pour s’occuper du patient (Resource Utilization  in Dementia RUD) , le retentissement  sur l’ aidant de la charge affective et matérielle ( échelle de Zarit)  et la tolérance du médicament. L’analyse principale sera réalisée en intention de traiter chez tous les patients randomisés ayant eu au moins une évaluation après l’ inclusion (seront appliqués aux valeurs manquantes, la dernière valeur disponible, LOCF). Cette analyse se fera à la fin de l’étude contrôlée en aveugle (critère de jugement principal).

Résultats attendus et perspectives : Le principal résultat attendu est la mise en évidence de l’efficacité de la mémantine dans le traitement des patients atteints de DFT, ce qui constituerait une première thérapeutique dans cette maladie. Un tel résultat ouvrirait aussi la voie aux traitements d’autres affections neurodégénératives apparentées (groupe dit des tauopathies) comme les autres dégénérescences lobaires frontotemporales (démence sémantique, aphasie progressive non fluente), la paralysie supranucléaire progressive ou la dégénérescence corticobasale. Enfin, le suivi standardisé d’une cohorte de  64 patients dans cette étude donnera des indications importantes sur l’histoire naturelle d’une maladie  rare encore mal connue.