1.4.2 – Maladies liées à une mutation du gène tau : démences frontotemporales avec syndrome parkinsonien liée au chromosome 17 (FTDP-17)

La première description de maladie neurodégénérative familiale caractérisée par une DFT atypique (de type maladie de Pick) date de 1939456, 464. Dans cette famille, depuis lors très bien suivie (famille HFTD-2), la maladie coségrégue avec un marqueur situé en 17q21-22, correspondant au gène tau232. L’association syndromique FTDP-17 est reconnue depuis qu’une conférence de consensus tenue à Ann Arbor, Michigan, en 1996, a intégré les données cliniques et génétiques de 13 familles dont les membres souffraient de maladies neurologiques familiales de transmission autosomique dominante, liées à un locus situé en 17q21-22169. Cliniquement les cas se caractérisaient par une démence frontotemporale et inconstamment un syndrome parkinsonien mais avaient été initialement reliés à des formes familiales de maladie de Pick, de gliose sous-corticale progressive, de maladie de Parkinson avec démence et dégénérescence ponto-pallido-nigrale ou d’atrophie multisystémique avec démence. Des patients de quatre de ces familles ayant été autopsiés, des lésions neurofibrillaires et une accumulation de protéines Tau avaient été identifiées et c’est d’ailleurs de l’observation d’une famille de ce type que dérive le terme « tauopathie »485. Des mutations de tau furent ensuite individualisées dans 10 des 13 familles ayant fait l’objet de la conférence de consensus254, 431, 487. Des cas de FTP-17 ont été rapportés dans le monde entier, certaines avec effet fondateur (par exemple une origine tchèque pour les cas de FTDP-17 liée à la mutation V337M de Seattle), d’autres sans aucun effet fondateur malgré une répartition mondiale (N279K par exemple)535.

Cliniquement, à la phase d’état, s’associent deux atteintes au moins parmi : déficit cognitif, troubles du comportement et troubles moteurs, en général un syndrome parkinsonien. Selon la conférence de consensus clinique de 1997169, une FTDP17 doit être évoquée dans cette situation si :

1) les premiers signes sont précoces, entre 20 et 50 ans mais l’évolution peut se prolonger au delà de 20ans, en particulier dans les cas avec mutation de l’intron suivant l’exon 10.
2) les troubles neuropsychologiques associent troubles de la personnalité (desinhibition, apathie, négligence de soi, conduites addictives, agressivité) et/ou troubles du comportement et/ou démence frontotemporale, préservant en début d’évolution la mémoire et l’orientation temporospatiale.
3) le syndrome parkinsonien est atypique, peu trémulant et peu ou non amélioré par la dopa thérapie, parfois accompagné d’une dystonie, de chutes ou de paralysie de la verticalité du regard.
4) le langage est précocement atteint (perte de fluence puis écholalie, palilalie, persévérations).
5) des convulsions pharmacorésistantes apparaissent au cours de l’évolution.
6) il existe des antécédents familiaux évoquant une transmission de mode autosomique dominant.
L’atteinte clinique est hétérogène non seulement entre familles atteintes de mutations différentes, entre familles atteintes d’une même mutation, mais aussi au sein d’une même famille. Deux groupes pourraient se distinguer du pont de vue clinique, l’un associé à une démence prééminente et l’autre à un syndrome parkinsonien dominant. Dans le premier groupe seraient surtout retrouvées des mutations exoniques n’impliquant pas l’épissage de l’exon 10, alors que le second compterait surtout des familles ayant une mutation intronique ou exonique impliquant l’épissage de l’exon 10 aboutissant à des agrégats de Tau de type 4R182.

L’étude neuropathologique est pauvre du point de vue macroscopique : les hémisphères sont atrophiés modérément en dehors de cas d’évolution très prolongée. Dans ce cas, l’atrophie prédomine sur la partie antérieure des lobes frontaux (F1 F2 F3) et sur les lobes temporaux. (T1 T2 T3). Dans une moindre mesure sont atteints les régions orbitaire, cingulaire, insulaire et parahippocampique. A la coupe, le noyau caudé est souvent atrophié, la substance noire et le locus ceruleus sont le plus souvent dépigmentés.
En revanche, l’histologie démontre des lésions étendues neuronales et gliales, tant dans le cerveau, le cervelet que le tronc cérébral et la moelle épinière. Les lésions sont hétérogènes et associent variablement dégénérescences neurofibrillaires, corps de Pick, inclusions oligodendrogliales (coiled bodies), inclusions astrocytaires (tufted astrocytes), plaques astrocytaires. Ces lésions sont immunoréactives vis-à-vis d’anticorps dirigés contre l’ubiquitine et contre les résidus phosphorylés thréonine 181, 212, 231 et sérine 202, 214, 262, 356, 396, 404, 409, 422 de Tau. Les corps de Pick des FTDP-17 sont parfois marqués par l’anticorps 12E8, contrairement à ceux de la maladie de Pick. L’abondance et la distribution relatives des agrégats de protéines Tau marqués par ces anticorps sont corrélées à certains types de mutations.

La morphologie des agrégats de Tau observés dans les FTDP-17, démontrés par immunohistochimie, varie en fonction du type de mutation et résume en partie la fonction essentielle des domaines de fixation aux microtubules, en particulier du domaine codé par l’exon 10. Ainsi, lorsque la mutation touche l’exon 10 (mutations faux sens de type P301L et N279K) ou les sites d’épissage (mutations silencieuses), les agrégats sont surtout constitués d’isoformes de type 4R, l’agrégation touche les neurones et les cellules gliales. Lorsque les mutations n’intéressent ni l’exon 10 ni les sites régulant l’épissage de cet exon, les 6 isoformes sont retrouvées et l’agrégation est surtout neuronale. Une seule mutation connue induit un phénotype clinique, neuropathologique et biochimique de type maladie de Pick (K257T), mais des inclusions ressemblant à des corps de Pick sont observés dans le cas d’autres mutations, correspondant à des agrégats d’isoformes de Tau de type 3R et 4R (KG272V, G389R, S320F, K369I).

Du point de vue biochimique, lorsque les mutations causales connues des FTDP-17 ont été étudiées in vitro, il est apparu deux groupes distincts :

- dans le premier groupe de FTDP-17, les propriétés biochimiques de Tau sont modifiées du fait de la mutation (G272V, P301L, P301S, K280, V337M, R406W), en réduisant la vitesse de polymérisation des microtubules et/ou l’affinité de liaison aux microtubules. Les mutations G272V (E9), V337M (E12), et R406W (E13) touchent des exons toujours exprimés dans les transcrits, si bien que les isoformes 3R et 4R sont également traduites dans les FTDP correspondantes. Dans des modèles in vitro, P301L et K280 induisent l’auto-agrégation des protéines Tau42, 191. Les protéines recombinantes synthétisées sont hyperphosphorylées à des sites considérés comme essentiels en pathologie (thréonine 181, sérines 202/T205, thréonine 231, sérines 396/S404 pour la mutation V337M), lorsque leur phosphorylation est induite dans les lignées transfectées128.

- dans le second groupe de FTDP-17, la mutation induit un déséquilibre quantitatif entre les isoformes de type 3R et 4R (rapport égal à 1 normalement), en modifiant l’épissage de l’exon 10. Il s’agit de mutations faux sens (N279K, N296H, S305N), de mutations silencieuses (L284L, N296N), de délétions ( K280 et N296), de mutations de l’intron 10 (E10+3, E10+11, E10+12, E10+13, E10+14, E10+16). Elles élèvent le rapport quantitatif isoformes 4R/3R à une valeur comprise entre 2 et 3, à l’exception de K280 qui réduit ce rapport à 1/397, 146, 206, 222, 254, 448, 487, 589. La localisation des principales mutations de tau liées à des cas de FTDP-17 sont représentées sur la figure 10.

1.4.2.1 - Mutations intéressant l’exon 1

R5H228

Cette mutation induit histologiquement une perte neuronale et une gliose des lobes frontal et temporal, de la région hippocampique et de la substance noire. Les agrégats de Tau sont surtout intra gliaux et évoquent en microscopie électroniqe des tubules droits de type PSP. Ceci est cohérent avec le profil électrophorétique de type 4R prédominant. Cette mutation diminue l’assemblage des microtubules et accélère la fibrillogénèse de Tau in vitro.

R5L432

De phénotype clinique proche de la PSP, cette mutation se caractérise par des lésions dont la répartition diffère de celle de la mutation R5H : la perte neuronale et la gliose astrocytaire intéressent principalement le noyau dentelé, la substance noire et le locus ceruleus. Contrairement aux patients touchés par la mutation R5H, dans la mutation R5L les DNF sont abondantes, situées dans le pallidum, le noyau de Luys, le thalamus, le locus niger, le locus coeruleus et la protubérance. Les protéines Tau agrégées sont majoritairement de type 0N4R et 1N4R, minoritairement 1N3R dans le cortex. Un gain de fonction serait probable dans ce type de mutation.

1.4.2.2 - Mutations intéressant l’exon 9

Trois mutations sont associées à un phénotype de type maladie de Pick, une quatrième n’a pas encore fait l’objet d’une description neuropathologique. Les études neuropathologiques rapportent
une perte neuronale dans le cortex frontal et temporal, le noyau caudé, le putamen et le locus niger. Des corps de Pick sont démontrés dans les mêmes zones et l’hippocampe.

K257T447

L’immuno-empreinte démontre un doublet d’isoformes de Tau de 60 et 64 kDa ainsi que deux bandes mineures de 68 et 72 kDa. Après déphosphorylation, 6 bandes correspondant à des isoformes 3R et 4R sont retrouvées, avec une prépondérance d’isoformes 3R. In vitro, les protéines Tau recombinantes comportant cette substitution K257T ont une capacité réduite de promouvoir l’assemblage des microtubules et accélèrent la formation de fibrilles de Tau 3R induite par l’héparine.

L266V296

Dans le cerveau de patients atteints de FTDP-17 secondaire à cette mutations, ont été retrouvées des inclusions argyrophiles astrocytaires, correspondant à des agrégats d’isoformes 3R et 4R. Les protéines Tau recombinantes incluant la substitution K257T et L266V ont des propriétés similaires in vitro.

G272V254, 486

Cette mutation touche l’une des premières familles connues atteintes de FTDP-17 (famille HFTD2). Des neurones immunoréactifs pour Tau, de type pre-tangle ont été observés dans CA4, des corps de Pick dans CA1, CA2, et le subiculum. Comme dans la maladie de Pick, les corps de Pick dans ce cas de substitution, ne sont pas marqués par 12E8. La substitution G272V modifie un résidu très conservé du domaine de liaison aux microtubules. Du point de vue moléculaire, les substitutions G272V et P301L (intéressant l’exon 10, cf infra) agissent de façon similaire sur la liaison des protéines Tau aux microtubules. Dans la substitution P301L, le motif PGGG devient LGGG ; pour la substitution G272V, il devient PGVG. Cependant, contrairement à la substitution P301L, la substitution G272V aboutit à la formation d’agrégats de Tau de type 3R et 4R. Chez des souris transgéniques exprimant les protéines Tau humaines comportant la mutation G272V (gène sous l’empire d’un promoteur du gène de la PrP, dont l’effet est de restreindre l’expression du transgène aux neurones et cellules gliales), existe une importante agrégation oligodendrogliale de Tau202. Ces agrégats prennent l’aspect de rubans torsadés en microscopie électronique et sont retrouvés dans les neurones et oligodendrocytes de la corne antérieure de la moelle.

I260V182

Aucune description clinico-pathologique et biochimique n’a encore paru.

1.4.2.3 - Mutation intronique proches de l’extrémité 3’ de l’exon 10
Substitution C>T en position 177 en amont de l’exon 10: la fréquence de ce polymorphisme est accrue dans des cas de FTDP-17, les protéines sont majoritairement des isoformes à 4 répétitions. Cependant le caractère directement morbide de cette mutation n’est pas évident482.

1.4.2.4 - Mutations intéressant l’exon 10

Dix mutations impliquant l’exon 10 au moins ont été décrites dans des cas de FTDP-17.
N279K16, 97, 127, 588 La substitution N279K a été rapportée dans des familles nord-américaines, européennes, occidentales et japonaises souffrant de l’association d’une dégénérescence pallido-ponto-nigrale (ou pallido-nigro-luysienne dans les cas japonais), d’un syndrome parkinsonien et d’une démence frontotemporale. Cette substitution se caractérise par d’abondants agrégats Tau-positifs dans le striatum, le pallidum, l’amygdale, le thalamus, l’hypothalamus, les corps mamillaires, le noyau subthalamique, la substance noire, le locus coeruleus, les noyaux du raphe, les noyaux des troisième, cinquième et douzième nerfs crâniens, le noyau olivaire inférieur et beaucoup plus modérément le noyau dentelé. Les corps cellulaires des neurones et des cellules gliales dans les couches II à VI des aires corticales cérébrales sont diffusément immunoréactifs pour Tau, mais sans aspect fibrillaire. En revanche les agrégats de Tau sont fibrillaires dans les aires sous corticales. Cette forme de tauopathie comporte également de très nombreux coiled bodies. Les neurones moteurs de la corne antérieure de la moelle et supérieurs sont également touchés, impliquant une dégénérescence des tractus corticospinaux dans des cas nord-américains. Biochimiquement, les agrégats de Tau gliaux et neuronaux sont de type 4R, formant des “tubules appariés” de 11 à 12 nm de diamètre. La substitution (AAT > AAG) porte sur une séquence codant un domaine riche en purines (AAGAAGAAG), similaire à une séquence consensus « exon splicing enhancer » et aboutit à la formation de Tau 4R presque exclusivement.

Délétion K280146, 448

Cette délétion K280 a été découverte chez un patient souffrant d’un syndrome parkinsonien rapidement évolutif, dont le père avait une atteinte similaire mais sans notion de démence dans la famille. Cette délétion détruit un « exon splicing enhancer » et aboutit à la formation de Tau 3R presque exclusivement. La délétion K280 est située dans la zone de jonction entre deux sites de liaison aux microtubules KVQIINKKLD débutant au résidu 274. La substitution ôte soit le second soit le dernier résidu lysine aux positions 280 ou 281.

Par mutagénèse dirigée en K280 et en K281, il a été montré que les protéines Tau recombinantes avaient une affinité réduite pour les microtubules dans un rapport de 3,6198. Les protéines Tau recombinantes de type K280 ont une capacité de promouvoir l’assemblage des microtubules encore plus faible que celle des protéines recombinantes de type P301L (cf infra).

L284(L)146 Cette mutation en zone silencieuse a été découverte dans une famille atteinte d’une démence frontotemporale. Cette forme est marquée par la présence de dépôts amyloïdes chez le seul patient autopsié dans la famille. Des DNF assez nombreuses ont été observées dans le neocortex et la région hippocampique, ainsi que des grains argyrophiles (CA1, subiculum, gyrus parahippocampique). L’immunomarquage de Tau a retrouvé de nombreux agrégats fibrillaires intraneuronaux en flamme ou globuleux (neocortex, amygdale, hippocampe, parahippocampe, locus niger, noyau rouge, raphe), ainsi que des plaques neuritiques, des neurites dystrophiques, des inclusions gliales et des grains. L’A_ formait principalement des dépôts diffus et rarement focaux dans ce cas, de distribution proche d’une maladie d’Alzheimer évoluée. Cette transition CTT CTC touche dans l’exon 10 un résidu inclus dans un “exon splicing silencer”, dont la fonction est abolie et induirait un excès de synthèse de protéines Tau de type 4R, pratiquement sans synthèse d’isoformes 3R. Le motif UUAG présent dans le gène de tau non muté, modifié par la mutation, serait un “exon splicing silencer” conservé dans de nombreux autres gènes (par exemple dans l’exon3 du gène HIV-I tat).
N296H265La mutation s’est traduite dans une famille japonaise par l’association DFT-syndrome parkinsonien. Du point de vue neuropathologique, cette DFT se complétait d’une atrophie précentrale inhabituelle et d’une dépigmentation du locus niger. Des anticorps anti-tau démontraient des coiled bodies et des neurites anormaux dans la substance blanche, des pretangle dans la plupart des noyaux sous-corticaux et du tronc cérébral, ainsi que dans la corne antérieure de la moelle épinière, sans DNF, ni corps de Pick ni plaque astrocytaire. Les agrégats de Tau dans cette forme sont de type 4R.

N296(N)489 Elle induirait une démence familiale de type dégénérescence corticobasale du point de vue clinique. Histologiquement elle se traduit par la présence de neurones ballonnés achromatiques et d’inclusions gliales de type DCB. Il s’agit d’une mutation en zone silencieuse, induisant l’épissage de l’exon 10, dont le niveau d’expression est accru et aboutit à une surproduction d’isoformes de type 4R.

Délétion N296 homozygote412 N296 a été découverte dans une famille espagnole, chez l’un de deux frères atteints d’une forme atypique de PSP et dont la famille était consanguine. Des formes classiques de maladie de Parkinson atteignaient deux membres de la famille portant la délétion à l’état hétérozygote.

P301L97, 297, 343Cette mutation induit le phénotype FTDP-17 le moins rare dit "disinhibition-dementia-parkinsonism-amyotrophy complex" (DDPAC). Les premiers cas ont été décrits en Amérique du Nord. Les patients de la première famille souffraient d’une démence frontotemporale avec desinhibition, troubles du comportement et des conduites alimentaires (alcoolisme, hyperphagie), syndrome parkinsonien et amyotrophie, débutant en moyenne à l’age de 45 ans (durée d’évolution moyenne de 13 ans). Les signes histologiques étaient ceux d’une DFT, avec gliose de l’amygdale et de la substance noire, sans DNF. Une perte des motoneurones de la corne antérieure de la moelle fut démontrée chez deux des sept patients autopsiés. Les cas japonais rapportés ensuite prenaient le masque clinico-pathologique d’une maladie de Pick d’évolution très lente et sans corps de Pick. Des souris transgéniques pour la protéine Tau humaine comportant la substitution P301L développent des troubles cognitifs et moteurs, avec un effet de dose génique (début à six mois et demi pour les souris hétérozygotes, quatre mois et demi pour les homozygotes)319. Des inclusions neuronales fibrillaires de type DNF et corps de Pick sont observées chez ces souris dans le cortex cérébral, les noyaux profonds du cervelet, le tronc cérébral et la moelle épinière. Les inclusions de souris P301L sont immunoréactives vis-à-vis d’anticorps anti-tau phosphodépendants conjointement évocateurs de l’immunophénotype de la maladie d’Alzheimer : TG3, AT100, AT8 et AD199201.
P301S79, 332, 484, 590 Des cas ont été rapportés en Italie, en Allemagne, au Japon et en Israël.

L’une des premières familles décrites, italienne, comptait deux patients atteints de DFT pour l’un et de DCB pour l’autre, apparues avant 30 ans. Du point de vue neuropathologique, l’atteinte était très diffuse et riche en inclusions filamenteuses neurones, correspondant en biochimie à des agrégats d’isoformes de type 4R. La famille allemande rapportée ensuite (1137 C>T) se caractérisait cliniquement par l’association DFT-syndrome parkinsonien-épilepsie. En revanche un cas japonais décrit ensuite s’était manifesté initialement par un syndrome parkinsonien juvénile isolé, la DFT n’apparaissant qu’après deux ans d’évolution. Une famille juive d’origine algérienne compte trois membres atteints de mutisme akinétique apparu avant trente ans. L’atteinte s’est complétée d’une paralysie oculomotrice de type supranucléaire, d’une atteinte frontale et pyramidale. Une biopsie cérébrale a été pratiquée chez un patient de cette famille, démontrant des agrégats de protéines Tau non fibrillaires, neuronaux et gliaux.

Un modèle murin exprime la protéine Tau humaine de type P301S6. Vers 5-6 mois, ces souris souffrent de paraparésie, tremblement. Les anticorps anti-tau phosphodépendants et phosphoindépendants marquent le cytoplasme de très nombreux neurones dans les couches II, IV et V de l’isocortex, l’amygdale, le noyau dentelé, le mésencéphale et la moelle épinière.
S305N257Les patients de la famille japonaise atteinte évoquaient cliniquement une DFT, le syndrome parkinsonien étant minimal. A l’autopsie, les agrégats de protéines Tau étaient fibrillaires, sous forme de DNF, de neurites dystrophiques et de coiled bodies. Les DNF formaient surtout des anneaux périnucléaires, se retrouvaient dans les aires corticales frontales, temporales (isocortex et gyrus denté), insulaires et post-centrales et formaient des filaments droits en ultrastructure. La substance blanche sous corticale et l’hippocampe étaient riches en coiled bodies et NT. Cette mutation favorise l’épissage de l’exon 10146, 206, 547. Cette mutation ne déstabiliserait pas la structure en boucle mais aboutirait à un site donneur d’épissage rapprochée de la séquence consensus AGgu(a/g) agu146.

S305(S)493Cette mutation a été décrite chez deux sœurs dont l’atteinte clinique différait. L’une en particulier souffrait d’une PSP, confirmée par l’étude neuropathologique. Elles avaient une tante porteuse de la mutation mais asymptomatique. Cette mutation en zone silencieuse (S305S) touche la portion stem-loop de l’extrémité 5' du site donneur d’épissage de l’exon 10. Elle favorise l’épissage de l’exon 10 dans des modèles cellulaires (COS-7, 293, SK-N-MC) et aboutit à un excès d’isoformes de Tau de type 4R. La mutation S305(S) modifie les site consensus donneur d’épissage et favorise ainsi l’épissage de l’exon 10 (GCgugagu).

1.4.2.5 - Mutations introniques proches de l’extrémité 5’ du site donneur d’épissage de l’exon 10

Elles touchent les positions +3, +11, +12, +13, +14, +16 (figure 10). Les mutations +3, +13, +14 et +16 favorisent l’épissage de l’exon 10 en rompant la structure en boucle254. Ceci augmenterait la liaison à l’U1 SnRNP et favoriserait l’incorporation de l’exon 10 dans le peptide et déséquilibrerait la production de Tau au profit des isoformes 4R. La mutation +3 renforcerait directement la liaison à l’U1 SnRNP sans détruire la boucle ; les mutations +3, +14 et +16 détruiraient un élément inhibant l’épissage147.

+3 Cette mutation (substitution G>A) a été découverte dans une grande famille atteinte d’une tauopathie multisystémique avec démence présénile (MSTD)487. 41 personnes sur 7 générations pour un total de 383 sujets ont été atteints dans cette famille485. L’age aux premiers signes cliniques est de 49 ans et la durée d’évolution de 11 ans en moyenne. Le syndrome parkinsonien en fin d’évolution est sévère dans cette forme, s’accompagne de dysphagie et paralysie de la verticalité du regard. L’étude neuropathologique menée chez huit membres atteints a montré une perte neuronale et des agrégats de protéines Tau dans l’isocortex, l’hippocampe, la substantia nigra, l’hypothalamus, la substance grise périaqueductale, les noyaux des troisième et quatrième nerfs crâniens, le raphe et le noyau dorsal du nerf vague. Il y avait également une perte de cellules Purkinje dans les hémisphères cérébelleux. La corne antérieure de la moelle était également touchée. Un essai préliminaire de thérapie génique par oligonucléotides complémentaires des séquences mutées E10+3 et E10+14 s’est révélé fructueux sur des cellules PC12 in vitro, en normalisant le niveau d’expression du gène et le rapport entre les mRNA incluant ou non la séquence codée par l’exon 10281.

+11 Cette substitution T >C a été décrite dans une famille atteinte de démence frontotemporale de début particulièrement précoce (le proband ayant manifesté les premiers signes avant l’age de 10 ans). Cette mutation induit une forte hausse de synthèse d’isoformes de Tau 4R303.

+12 Une substitution C>T en position +12 a été décrite dans la famille dite Kumamoto, atteinte de démence frontotemporale, ainsi que dans une famille britannique254, 589. Elle élève le rapport isoformes 4R/ 3R. Les tissus cérébraux comportent à l’autopsie des agrégats fibrillaires neuronaux et gliaux de Tau 4R, ayant la forme de rubans torsadés en microscopie électronique.

+13 Une seule famille britannique est connue pour cette mutation254. Le phénotype clinique est celui d’une démence frontotemporale, aucune autopsie n’a été pratiquée.

+14 Le phénotype DPPAC (complexe desinhibition-démence-syndrome parkinsonien-amyotrophie) a été observé dans une famille américaine d’origine irlandaise343. Du point de vue neuropathologique, l’hippocampe est relativement préservé, la perte neuronale touchant surtout le cortex frontal, temporal et la substance noire. L’agrégation de protéines Tau est principalement intraneuronale, peu gliale, le tronc cérébal est particulièrement touché479.

+16 Rapportée dans huit familles, elle induit une maladie peu hétérogène cliniquement : syndrome frontal sévère (desinhibition et troubles de l’affect au premier plan), atteinte extrapyramidale inconstante441. Le type d’agrégation de Tau, montré par immunohistochimie chez des patients issus de trois familles, associe un feutrage neuritique diffus, des inclusions intraneuronales et gliales et parfois des corps de Pick192, 252. Le phénotype a été intitulé gliose sous-corticale progressive dans le cas de l’une des familles (PSG1). En microscopie électronique, les inclusions sont constituées de rubans torsadés similaires à ceux des mutations E10+3 et N279K.

+19 et +29 Ces deux mutations rapportées dans deux familles atteintes de DFT induisent un déséquilibre entre les isoformes de Tau au profit des isoformes de type 3R par mutagénèse dirigée, la mutation +19 pourrait élever le taux de Tau 3R en modifiant une séquence modulatrice intronique « silencer ». Les protéines Tau extraites de tissus cérébraux autopsiques prélevés chez un patient ne comportaient que des formes solubles non agrégées et l’immunohistochimie anti-tau ne démontrait pas de lésion fibrillaire Tau positive. Cette mutation est originale en ce qu’une augmentation de synthèse d’isoformes 3R solubles peut aboutir à un phénotype DFT sans agrégation de Tau ni lésion spécifique en histologie et immunohistochimie, sans corps de Pick en particulier, se rapprochant d’un phénotype DFT. L’explication proposée par les auteurs est une sensibilité plus élevée des isoformes Tau 3R solubles vis-à-vis de la protéolyse494.

+33 Cette mutation intronique est située en position +33 après l’exon 9448. Les tissus cérébraux n’ont pas été étudiés dans la famille atteinte. Cette mutation pourrait modifier l’épissage des pré ARNm de tau, bien que l’exon 9 soit toujours traduit dans toutes les isoformes de Tau. Les auteurs ont évoqué la présence de répétitions (A/U)GGG dans l’intron, nécessaires à l’épissage. La perte de ces motifs inhiberait l’épissage. La substitution +33 G A détruit le premier des huit motifs (A/U)GGG présents dans l’intron suivant l’exon

9.1.4.2.6 - Mutations intéressant l’exon 11

L315R545 Une famille est connue, mais sans détail clinico-pathologique publié.
S320F451 Un membre de cette famille, atteint de démence présénile, est décédé à l’age de 53 ans, après 15 ans d’évolution. L’étude neuropathologique a démontré une perte neuronale sévère des aires limbiques et du cortex temporal et de très nombreuses inclusions de type corps de Pick dans le cortex frontal, temporal et pariétal, l’hippocampe et même de rares cellules de Pick. Des neurones dépourvus d’agrégats fibrillaires étaient marqués par les anticorps anti-tau et la substance noire était indemne dans ce cas autopsique. Les protéines Tau recombinantes de type S320F favorisent peu in vitro la polymérisation des microtubules.

1.4.2.7 - Mutations intéressant l’exon 12

V337M431Cette mutation induit une agrégation fibrillaire neuronale, sous forme de DNF et de NT, dans l’isocortex frontal et temporal (couches II à V) et dans la région hippocampique. La substance noire est relativement épargnée par la perte neuronale. Il existe un modèle de souris transgénique, exprimant une protéine Tau humaine comportant la substitution V337M511. Contrairement à la substitution P301L qui est rapidement létale chez les souris transgéniques, la mutation V337M est compatible avec une survie prolongée. Le cerveau des souris transgéniques V337M comporte une perte neuronale hippocampique et une agrégation de Tau similaire à celle des patients. Un type de thérapie génique est proposé pour cette mutation376. Des RNA interférentiels de petite taille (small interfering RNA: siRNA) ont été expérimentés in vitro pour inactiver l’allèle muté au profit de l’allèle normal.

E342V324 Cette mutation a été découverte chez une femme âgée de 55 ans souffrant d’une démence frontotemporale dans un contexte familial. L’analyse neuropathologique a démontré une perte neuronale frontotemporale et d’abondantes inclusions intra neuronales immunoréactives pour Tau, correspondant à des PHF en ultrastructure. Les isoformes de Tau de type 4R prédominaient, les isoformes 0N4R étaient augmentées par rapport aux isoformes 1N4R et 2N4R. Il semblerait que cette mutation modifie non seulement l’épissage de l’exon 10 mais également celui des exons 2 et 3.

S352V398Cette mutation homozygote a été rapportée récemment chez deux patients d’une même fratrie. L’étude neuropathologique a démontré de très nombreuses DNF mésencéphaliques, de type PSP.

K369I395Le premier patient autopsié souffrant de cette FTDP avait un phénotype clinique typique d’une maladie de Pick, confirmé à l’autopsie. La perte neuronale touchait le cortex frontal, temporal, hippocampique et le noyau caudé. D’abondants corps et cellules de Pick étaient démontrés dans l’isocortex, l’hippocampe et le tronc cérébral. Cependant, il existait également des agrégats Tau-positifs astrocytaires et l’analyse des tissus cérébraux retrouvait cependant un profil électrophorétique différent de celui de la maladie de Pick, sous forme d’un triplet de 60, 64, et 68 kDa. En microscopie électronique, les PHF étaient cependant beaucoup moins abondantes que des agrégats fibrillaires en rubans torsadés. Les protéines recombinantes de type K369I ont une faible capacité de promouvoir l’assemblage des microtubules.

1.4.2.8 - Mutations intéressant l’exon 13

G389R388Le premier patient atteint rapporté était décédé à 43 ans après 7 ans d’évolution d’une aphasie progressive puis d’une démence frontotemporale. Un oncle maternel était décédé à 43 ans dans un contexte similaire. L’étude neuropathologique démontrait une perte neuronale importante et une gliose dans l’isocortex, l’amygdale, le pallidum et le striatum, la substance noire. Il y avait nombreux corps de Pick isocorticaux et dans le gyrus denté, ainsi que des agrégats filamenteux Tau-positifs axonaux dans l’isocortex. Le profil électrophorétique consistait en un doublet de 60 et 64 kDa. Correspondant à des isoformes de type 3R et 4R après déphosphorylation. Les protéines recombinantes de type G389R ont elles aussi une faible capacité à promouvoir la polymérisation des microtubules in vitro.

R406W254Les données neuropathologiques sont différentes pour cette mutation, elle induit une perte neuronale, des DNF et des NT sans corps de Pick. Les lésions sont étendues à tout l’isocortex, même occipital, la région hippocampique, le pallidum, l’amygdale, mais touchent peu la substance noire. Cette mutation touche un résidu très conservé, situé en dehors des domaines de liaison aux microtubules, mais voisin des résidus S396 et S404, qui sont abondamment phosphorylés dans les tauopathies76. Un modèle expérimental de souris transgénique exprimant une protéine Tau correspondant à la mutation R406W comporte des inclusions corticales de type DNF et NT similaires à celles des patients513.

 schéma des mutations: voir tau et tableaux