3/10/07

MCI (mild cognitive impairment)

Physiopathologie du Mild Cognitive Impairment

A. DELACOURTE 1, J-P. DAVID 2.

1 Inserm Unité 837, 1 Place de VERDUN 59045 LILLE cedex FRANCE, 2 Service de Gériatrie Centre Hospitalier Emile ROUX Pavillon Cruveilhier 1 rue de VERDUN 94456  Limeil-Brevannes cedex FRANCE

 

Introduction

La maladie d’ALZHEIMER (MA) se manifeste, en général, par une perte progressive et irréversible de la mémoire puis de l’ensemble des fonctions cognitives. Comme pour toute pathologie, l’objectif principal est de faire le diagnostic le plus tôt possible pour traiter le plus tôt possible, afin d’avoir un maximum d’efficacité. Pour l’instant il s’agit encore d’un vœux pieux, tant du point de vue diagnostique que thérapeutique.

Comment mettre au point le diagnostic précoce de LA MA ?

En toute logique, on peut s’attendre à détecter des signes cliniques ou moléculaires spécifiques annonçant avec une certaine précision l’arrivée de la MA. Dans l’histoire naturelle de la MA, il existe inévitablement un stade « pré-Alzheimer », nommé également prodromal. A ce stade, on s’attend à ce que les fonctions cognitives soient légèrement altérées. Ces patients entrent alors dans le cadre général du Mild Cognitive Impairment (MCI), selon la définition de Petersen (40).

Le concept du MCI soulève deux questions fondamentales.

1. Tous les patients ayant un MCI vont-ils développer une MA ?

Les données de la littérature indiquent que les MCI peuvent être classés en sous-groupes (MCI dysexécutifs, hippocampiques, vasculaires...) et que seule une partie des patients MCI évolue vers la MA - les « converters ».Ce chiffre semble se situer autour de 25 à 30% et il correspond plutôt aux MCI amnésiques ou hippocampiques.

2. Les patients MCI développent-ils des signes prédictifs d’une MA ?

Il semble que oui, mais il reste à déterminer la spécificité et la sensibilité des tests prédictifs (41).

Des faits s’opposent à une détection avec uniquement des critères cliniques.

 

1. La mémoire est affectée au cours du vieillissement normal

Ce phénomène est secondaire à l’attaque radicalaire qui provoque une perte de plasticité des membranes. Il y a donc une interférence possible, plus ou moins importante selon l’impact de facteurs tels que le stress oxydatif ou la peroxydation lipidique. Il en résulte une diminution incontestable du traitement de l’information (la vision et l’audition diminuent, la transmission de l’influx nerveux ralentit et au total les performances intellectuelles peuvent diminuer d’une manière significative. Mais tout ceci reste dans le cadre du vieillissement « normal ».

2. Avec l’âge apparaît une co-morbidité d’origine dégénérative et/ou vasculaire.

Ce processus que l’on pourrait qualifier de « vieillissement pathologique » ne sera pas forcément l’étape pré-clinique d’une pathologie particulière. Nous pensons en particulier au réseau vasculaire qui lui aussi perd de sa plasticité et s’enrichit progressivement de lésions.

3. La MA a un profil clinique statistique global assez homogène.

Mais elle frappe chaque individu d’une manière légèrement mais significativement différente, en fonction de la particularité biologique, génétique, sociologique, culturelle et environnementale.

4. La cible anatomique du MCI est essentiellement la région hippocampique

Cette région est très vulnérable à la MA, mais aussi à d’autres pathologies, en particulier vasculaires.

On peut s’affranchir de ces difficultés en connaissant chaque paramètre

Cependant connaître les composantes du MCI pour en définir les critères précis est un travail de longue haleine, qui nécessite impérativement une approche prospective et multidisciplinaire complète, donc lourde. Les données cliniques, paracliniques, biologiques, neuropathologiques, biochimiques, moléculaires et génétiques doivent être parfaites. Cette approche nécessite un suivi précis sur le long terme. S’il y a conversion, il faut établir précisément vers quel type de pathologie. Or les diagnostics certains de MA et autres pathologies cérébrales ne sont obtenus qu’après examen post-mortem. Dans la pratique courante, la vérification du diagnostic clinique n’est effectuée que dans 1 cas sur 1000, ce qui ne facilite pas les corrélations entre les marqueurs initiaux (biologiques et cliniques) et le diagnostic certain. Le diagnostic clinique de MA est souvent annoncé avec une spécificité et une sensibilité de 80%, mais ces chiffres qui semblent excellents ne reposent sur aucun fondement scientifique. A notre connaissance il n’existe aucune étude comparant la précision du diagnostic clinique et en particulier celui posé aux toutes premières étapes d’installation de la pathologie, à celle du diagnostic de certitude, neuropathologique, basé sur les critères NIA/Reagan(42). Bien entendu toute étude crédible doit en plus s’effectuer dans un cadre où les données sont figées au fur et à mesure dans le marbre et gérées par des évaluateurs indépendants.

Enfin on notera encore deux points qui méritent d’être pris en compte.

1. L’âge des populations suivies est déterminant.

Le diagnostic clinique de MA est statistiquement beaucoup plus fiable chez les patients plus âgés car ils sont plus à risque de développer une MA (« likehood ratio »). Cependant, avec l’âge apparaissent aussi des problèmes de co-morbidité qui viennent contaminer l’étude. Nous sommes donc dans un cercle vicieux.

2. La relation marqueurs biologiques / fonctions cognitives est loin d’être parfaite.

Elle repose sur une péréquation complexe qui tient compte d’une part des paramètres pathologiques : qualité, quantité et distribution des lésions, perte neuronale, perte de fonction et d’autre part des paramètres de compensation : réserve neuronale, plasticité neuronale, ensemble de paramètres impossibles à quantifier et à apprécier précisément.

Comment améliorer le diagnostic précoce de la M.A  ?

La seule possiblité est de démontrer l’installation des processus dégénératifs

Rappelons que la MA est caractérisée par la présence simultanée de deux processus neurodégénératifs : d’une part les plaques amyloïdes corticales, résultant de l’agrégation extracellulaire du peptide Abêta, et d’autre part de l’agrégation intra neuronale de la protéine tau qui forme la dégénérescence neurofibrillaire (DNF). Les études neuropathologiques montrent la présence de plaques et de DNF à bas bruit lorsque le patient est au stade prodromal de la MA. Dans le cerveau, nous savons que la localisation des régions cérébrales affectées est importante pour préciser le stade pathologique (43). Enfin, il est nécessaire d’objectiver le caractère dynamique ou évolutif du processus dégénératif. Ce dernier point permettra de distinguer les patients à risque des patients réellement au stade prodromal  (44). 

Lésions dans les liquides périphériques ou le cerveau par imagerie

Actuellement les recherches portent essentiellement sur le liquide céphalo-rachidien (LCR) qui, par nature, doit recueillir le plus d’antigènes des lésions cérébrales. Mais l’approche pourra également se faire par la technique d’imagerie en utilisant des ligands, tel le « Pittsburgh compound » (PIB) qui visualise les plaques amyloïdes (45). Bien entendu, ce diagnostic biologique ne s’oppose pas à l’approche clinique, mais il vient la compléter.

Que peut-on attendre des marqueurs moléculaires précoces ?

Marqueurs biologiques

L’utilisation de marqueurs biologiques nécessite de connaître l’histoire naturelle et moléculaire de la MA. Or, nous avons à faire à une pathologie particulièrement complexe qui est la seule à présenter simultanément deux processus dégénératifs distincts dans leur nature et leur distribution spatio-temporelle : l’amyloïdogénèse (dépôts de peptide Ab sous forme de plaques) et la DNF (agrégats de protéines tau, i.e tauopathie). De plus, la compréhension de la MA passe par une vision spatio-temporelle de la progression de ces processus dégénératifs et de leur interaction. C’est ainsi que les critères corrects de « certitude » ne datent que de 1997. Il s’agit des critères consensus du NIA basés sur la présence d’un grand nombre de plaques amyloïdes selon les critères du CERAD et de DNF dans le néocortex, selon les stades de Braak, comme l’avait déjà dit à juste titre Aloïs Alzheimer en 1907 (46). Dans ces critères sont impliqués à la fois la nature des lésions (agrégats Ab et Tau) ainsi que leur distribution néocorticale et leur densité.

Nous avons étudié les différents stades de la MA du point de vue moléculaire.

Ceci a été possible grâce à une étude prospective et multidisciplinaire, de la clinique au diagnostic certain basé sur des critères neuropathologiques et moléculaires. Cette approche nous a permis de décrire la nature et la distribution de l’amyloïdopathie et de la tauopathie dans la phase clinique de la MA. Cette étude nous permet également de rapporter quelques constations sur l’histoire naturelle et moléculaire de la phase pré-clinique de la MA, en particulier du MCI et de dégager des perspectives pour le diagnostic biologique.

Résultats:

voir le livre Solal, Marseille, MILD COGNITIVE IMPAIRMENT

DU VIEILLISSEMENT CEREBRAL NORMAL A LA DEMENCE

B.F. MICHEL, R. PETERSEN, F. VERDUREAU

 

CONCLUSION

D’une manière générale, nous concluons que les dépôts de tau et Abêta sont des indicateurs du stade prodromal de la MA selon les critères biochimiques suivants : stade tau de 3 à 6 et stade d’amyloide supérieur à 1. Les stades d’amyloïdes élevés indiqueront que la dynamique du processus d’amyloïdose est importante et que le risque de développer rapidement la maladie est plus important. Théoriquement, tau et Abêta sont donc deux bons marqueurs biologiques prédictifs de la MA.  On peut constater que la littérature va dans ce sens, et que ces biomarqueurs permettent de sélectionner les MCI au stade prodromal de la MA (55) ; (56) ;(57). On notera que les marqueurs pris individuellement ont une spécificité qui paraît faible. D’une part, on peut avoir une tauopathie discrète sans agrégats Abêta. Ceci pourrait correspondre aux MCI stables. D’autre part il devient de plus en plus évident que les dépôts amyloïdes sont aussi fréquents dans la démence à corps de Lewy, ce qui les place comme facteurs de risque et comme indicateurs aussi bien pour la MA et que la maladie à corps de Lewy(48). Au total, ces résultats indiquent que tau et Abêta sont des marqueurs puissants du stade prodromal de la MA. En particulier les formes N-tronquées du peptide Abêta x-42, qui forment les premiers dépôts diffus, sont des marqueurs de l’évolution très probable vers une MA (58). Il reste à transformer ces informations qui viennent du système nerveux central en kit de diagnostic biologique utile  pour le clinicien.

 


REFERENCES

1. 1.     Braak H, Braak E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol (Berl) 1991;82:239-259.

2.         Snowdon D, Kemper S, Mortimer J, Greiner L, Wekstein D, Markesbery W. Linguistic ability in early life and cognitive  function and Alzheimer's disease in late life.  Findings from the Nun study. Journal of the American Medical Association 1996;275:528-532.

3.         Schenk D, Barbour R, Dunn W, et al. Immunization with amyloid-beta attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse [see comments]. Nature 1999;400:173-177.

4.         Schenk D. Alzheimer's disease.  A partner for presenilin [letter, comment]. Nature 2000;407:34-35.

5.         Grundman M, Petersen RC, Ferris SH, et al. Mild cognitive impairment can be distinguished from Alzheimer disease and normal aging for clinical trials. Arch Neurol 2004;61:59-66.

6.         Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG, Kokmen E. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome [published erratum appears in Arch Neurol 1999 Jun;56(6):760]. Archives of Neurology 1999;56:303-308.

7.         American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - IV. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1994.

8.         Petersen RC, Thomas RG, Grundman M, et al. Vitamin E and donepezil for the treatment of mild cognitive impairment. N Engl J Med 2005;352:2379-2388.

9.         Salloway S, Ferris S, Kluger A, et al. Efficacy of donepezil in mild cognitive impairment: a randomized placebo-controlled trial. Neurology 2004;63:651-657.

10.       Jack CR, Jr., Petersen RC, Xu Y, et al. Rates of hippocampal atrophy correlate with change in clinical status in aging and AD. Neurology 2000;55:484-489.

11.       Geda YE, Smith GE, Knopman DS, et al. De novo genesis of neuropsychiatric symptoms in mild cognitive impairment (MCI). Int Psychogeriatr 2004;16:51-60.

12.       Lyketsos CG, Lopez O, Jones B, Fitzpatrick AL, Breitner J, DeKosky S. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. Jama 2002;288:1475-1483.

13.       Petersen RC, Parisi JE, Dickson DW, et al. Neuropathologic features of amnestic mild cognitive impairment. Arch Neurol 2006;63:665-672.

14.       Geda YE, Petersen RC. Clinical trials in mild cognitive impairment. In: Gauthier S, Cummings J, eds. Alzheimer's Disease and Related Disorders, 2nd ed. London: Martin Dunitz, 2001.

15.       Ritchie K, Artero S, Touchon J. Classification criteria for mild cognitive impairment: a population-based validation study. Neurology 2001;56:37-42.

16.       Ganguli M, Dodge HH, Shen C, DeKosky ST. Mild cognitive impairment, amnestic type: an epidemiologic study. Neurology 2004;63:115-121.

17.       Petersen RC. Challenges of epidemiological studies of mild cognitive impairment. Alzheimer Dis Assoc Disord 2004;18:1-2.

18.       Bennett DA, Wilson RS, Schneider JA, et al. Natural history of mild cognitive impairment in older persons. Neurology 2002;59:198-205.

19.       Hanninen T, Hallikainen M, Tuomainen S, Vanhanen M, Soininen H. Prevalence of mild cognitive impairment: a population-based study in elderly subjects. Acta Neurol Scand 2002;106:148-154.

20.       Lopez OL, Jagust WJ, DeKosky ST, et al. Prevalence and classification of mild cognitive impairment in the Cardiovascular Health Study Cognition Study: part 1. Arch Neurol 2003;60:1385-1389.

21.       Larrieu S, Letenneur L, Orgogozo JM, et al. Incidence and outcome of mild cognitive impairment in a population-based prospective cohort. Neurology 2002;59:1594-1599.

22.       Unverzagt FW, Gao S, Baiyewu O, et al. Prevalence of cognitive impairment: data from the Indianapolis Study of Health and Aging. Neurology 2001;57:1655-1662.

23.       Geda YE, Knopman DS, Mrazek DA, et al. Depression, apolipoprotein E genotype, and the incidence of mild cognitive impairment: a prospective cohort study. Arch Neurol 2006;63:435-440.

24.       Solfrizzi V, Panza F, Colacicco AM, et al. Vascular risk factors, incidence of MCI, and rates of progression to dementia. Neurology 2004;63:1882-1891.

25.       Andersen K, Nielsen H, Lolk A, Andersen J, Becker I, Kragh-Sorensen P. Incidence of very mild to severe dementia and Alzheimer's disease in Denmark: the Odense Study. Neurology 1999;52:85-90.

26.       Ganguli M, Dodge HH, Chen P, Belle S, DeKosky ST. Ten-year incidence of dementia in a rural elderly US community population: the MoVIES Project. Neurology 2000;54:1109-1116.

27.       Paykel ES, Brayne C, Huppert FA, et al. Incidence of dementia in a population older than 75 years in the United Kingdom. Arch Gen Psychiatry 1994;51:325-332.

28.       Winblad B, Palmer K, Kivipelto M, et al. Mild cognitive impairment--beyond controversies, towards a consensus: report of the International Working Group on Mild Cognitive Impairment. J Intern Med 2004;256:240-246.

29.       Petersen RC. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. J Intern Med 2004;256:183-194.

30.       Petersen RC, Doody R, Kurz A, et al. Current concepts in mild cognitive impairment. Arch Neurol 2001;58:1985-1992.

31.       Aggarwal NT, Wilson RS, Beck TL, Bienias JL, Berry-Kravis E, Bennett DA. The apolipoprotein E epsilon4 allele and incident Alzheimer's disease in persons with mild cognitive impairment. Neurocase 2005;11:3-7.

32.       Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, et al. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late onset families. Science 1993;261:921-923.

33.       Mosconi L, De Santi S, Li J, et al. Hippocampal hypometabolism predicts cognitive decline from normal aging. Neurobiol Aging 2007.

34.       Reiman EM, Caselli RJ, Yun LS, et al. Preclinical evidence of Alzheimer's disease in persons homozygous for the epsilon 4 allele for apolipoprotein E. N Engl J Med 1996;334:752-758.

35.       Hansson O, Zetterberg H, Buchhave P, Londos E, Blennow K, Minthon L. Association between CSF biomarkers and incipient Alzheimer's disease in patients with mild cognitive impairment: a follow-up study. Lancet Neurol 2006;5:228-234.

36.       Bouwman FH, Schoonenboom SN, van der Flier WM, et al. CSF biomarkers and medial temporal lobe atrophy predict dementia in mild cognitive impairment. Neurobiol Aging 2006.

37.       Jicha GA, Parisi JE, Dickson DW, et al. Neuropathologic outcome of mild cognitive impairment following progression to clinical dementia. Arch Neurol 2006;63:674-681.

38.       Klunk WE, Engler H, Nordberg A, et al. Imaging brain amyloid in Alzheimer's disease with Pittsburgh Compound-B. Ann Neurol 2004;55:306-319.

39.       Small GW, Kepe V, Ercoli LM, et al. PET of brain amyloid and tau in mild cognitive impairment. N Engl J Med 2006;355:2652-2663.

40.       Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG, Kokmen E. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol 1999;56:303-308.

41.       Dubois B, Albert ML. Amnestic MCI or prodromal Alzheimer's disease? Lancet Neurol 2004;3:246-248.

42.       Consensus_Report. Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer's disease. The National Institute on Aging, and Reagan Institute Working Group on Diagnostic Criteria for the Neuropathological Assessment of Alzheimer's Disease. Neurobiol Aging 1997;18:S1-2.

43.       Delacourte A, David JP, Sergeant N, et al. The biochemical pathway of neurofibrillary degeneration in aging and Alzheimer’s disease. Neurology 1999;52:1158-1165.

44.       Delacourte A. Alzheimer’s disease: a true tauopathy fueled by amyloid precursor protein dysfunction. Chapter 39. Recent progress in Alzheimer's and Parkinson's disease. Edited by I Hanin, R Cacabelos, A. Fisher. Recent progress in Alzheimer's and Parkinson's disease. Edited by I Hanin, R Cacabelos, A. Fisher. 2005;Chapter 39.

45.       Price JC, Klunk WE, Lopresti BJ, et al. Kinetic modeling of amyloid binding in humans using PET imaging and Pittsburgh Compound-B. J Cereb Blood Flow Metab 2005;25:1528-1547.

46.       Hyman BT, Trojanowski JQ. Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer disease from the National Institute on Aging and the Reagan Institute Working Group on diagnostic criteria for the neuropathological assessment of Alzheimer disease. J Neuropathol Exp Neurol 1997;56:1095-1097.

47.       Delacourte A, Sergeant N, Champain D, et al. Nonoverlapping but synergetic tau and APP pathologies in sporadic Alzheimer's disease. Neurology 2002;59:398-407.

48.       Deramecourt V, Bombois S, Maurage CA, et al. Biochemical staging of synucleinopathy and amyloidopathy in dementia with Lewy bodies J.N.E.N 2006:in press.

49.       Markesbery WR, Schmitt FA, Kryscio RJ, Davis DG, Smith CD, Wekstein DR. Neuropathologic substrate of mild cognitive impairment. Arch Neurol 2006;63:38-46.

50.       Barbeau E, Didic M, Tramoni E, et al. Evaluation of visual recognition memory in MCI patients. Neurology 2004;62:1317-1322.

51.       Pantel J, Kratz B, Essig M, Schroder J. Parahippocampal volume deficits in subjects with aging-associated cognitive decline. Am J Psychiatry 2003;160:379-382.

52.       Chetelat G, Landeau B, Eustache F, et al. Using voxel-based morphometry to map the structural changes associated with rapid conversion in MCI: a longitudinal MRI study. Neuroimage 2005;27:934-946.

53.       Bennett DA, Schneider JA, Bienias JL, Evans DA, Wilson RS. Mild cognitive impairment is related to Alzheimer disease pathology and cerebral infarctions. Neurology 2005;64:834-841.

54.       Guillozet AL, Weintraub S, Mash DC, Mesulam MM. Neurofibrillary tangles, amyloid, and memory in aging and mild cognitive impairment. Arch Neurol 2003;60:729-736.

55.       Andreasen N, Vanmechelen E, Vanderstichele H, Davidsson P, Blennow K. Cerebrospinal fluid levels of total-tau, phospho-tau and Abeta42 predicts development of Alzheimer's disease in patients with mild cognitive impairment. Acta Neurol Scand 2003;107 Suppl 179:47-51.

56.       Blennow K. CSF biomarkers for mild cognitive impairment. J Intern Med 2004;256:224-234.

57.       Maccioni RB, Lavados M, Guillon M, et al. Anomalously phosphorylated tau and Abeta fragments in the CSF correlates with cognitive impairment in MCI subjects. Neurobiol Aging 2006;27:237-244.

58.       Sergeant N, Bombois S, Ghestem A, et al. Truncated beta-amyloid peptide species in pre-clinical Alzheimer’s disease as new targets for the vaccination approach. J Neurochem 2003;85:1581–1591.