Les formes familiales de la maladie d'Alzheimer indiquent que le dysfonctionnement de la protéine APP est la cause de tous les maux. Ceci n'est contesté par personne, ou presque, car la certitude n'existe pas en Alzheimérologie . Des mutations pathologiques ont été découvertes sur le gène APP, dans la région qui code pour Ab, ainsi que sur les gènes PS1 et PS2, qui régulent APP. Ces mutations sont responsables des formes familiales autosomiques dominantes, avec généralement une expression clinique vers 50 ans. Ces formes familiales sont rares (0,3%). Les autres formes, dites "sporadiques", sont sous l'influence de facteurs de risque, dont les deux plus connus sont l'apolipoprotéine E et l'âge.

Ainsi, le dysfonctionnement APP conduit à l'accumulation d'un de ses produits cataboliques, le peptide Ab, sous forme de plaques amyloïdes. Le tableau se complique quand on sait que les deux types de lésions de la maladie d'Alzheimer (amyloïde et protéines tau pathologiques) sont fréquentes chez les non-déments âgés. De plus, les protéines tau pathologiques sont retrouvées dans de nombreuses maladies neurodégénératives avec démence et certaines mutations sur le gène tau sont directement responsables de "démences frontotemporales liées au chromosome 17".

En fonction de ces constatations, toute une série de questions fondamentales se posent: les lésions cérébrales observées chez les non-déments indiquent-t-elles que la maladie d'Alzheimer n'est qu'un simple vieillissement accéléré? Y a t-il un continuum? Quelle est l'origine de la neurodégénérescence: le dysfonctionnement de APP ou la neurotoxicité du peptide Ab ? Et tau, intervient-il précocément dans le processus de dégénérescence, où s'agit-il d'un marqueur tardif?

Il est possible de répondre à toutes ces questions en décrivant précisément l'histoire naturelle et moléculaire de la maladie d'Alzheimer "sporadique". Pour ce faire, une vision spatiotemporelle de cette pathologie permet de déterminer dans quelle région cérébrale s'installe la maladie, comment elle progresse, à quelle vitesse, à partir de quel moment elle devient symptomatique. La phase infraclinique étant probablement de 5 à 20 ans, et la pathologie Alzheimérienne restant confinée à l'intérieur de la boîte cranienne, l'approche est difficile. D'autant plus que le diagnostic de certitude est uniquement post-mortem, et les erreurs de diagnostic clinique importantes au tout début de la maladie.