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II - Le vieillissement "pathologique"
Il s'agit d'un terme dépassé qui repose sur un concept dépassé.
On peut regretter que les "spécialistes" français du Vieillissement utilisent ce terme à tord et à travers.
Voici
les raisons qui expliquent pourquoi ce terme doit être remplacé par "Pathologies
liées à l'âge". Cette désignation n'est pas encore parfaite, mais elle se rapproche
de la réalité physiopathologique. Il est même préférable de parler de pathologies,
tout simplement.
La maladie d’Alzheimer est caractérisée par la présence de deux types de lésions cérébrales : les plaques amyloïdes et la dégénérescence neurofibrillaire (DNF). Ces deux types de lésions sont également observés, assez fréquemment, en quantité variable mais généralement faible, au cours du vieillissement cérébral « usuel ».
La substance amyloïde des plaques résulte de l'agrégation d'un polypeptide de 39 à 43 acides aminés [10], nommé Aß (amyloïde béta), dans le domaine extracellulaire. Le peptide Aß est un produit catabolique normal dérivant d’une protéine de grande taille nommée APP (amyloid protein precursor). Ce qui est anormal est l’agrégation sous forme de plaques. Des anticorps dirigés contre le peptide Aß synthétique détectent avec une grande sensibilité les plaques amyloïdes, ainsi que des dépôts diffus nommés dépôts pré-amyloïdes puisqu’ils ne possèdent pas encore les propriétés physico-chimiques de la substance amyloïde. Les dépôts diffus contiennent essentiellement du peptide Ab 1-42 tandis que le cœur des plaques amyloïdes est formé de Ab 1-40. Ces dépôts pré-amyloïdes et amyloïdes imprègent le parenchyme nerveux et diffusent dans la substance grise corticale de toutes les régions cérébrales. Au stade initial, la distribution néocorticale des dépôts diffus est hétérogène. Le cortex occipital semble plus fréquemment affecté. Le peptide Aß s’accumule également, à des taux variables, dans la paroi des vaisseaux pour former l’angiopathie amyloïde [11].
La DNF correspond à une accumulation intraneuronale de fibrilles formées de filaments très caractéristiques, appelés les paires de filaments appariées en hélice ou PHF (paired helical filaments des anglo-saxons). Ces filaments pathologiques sont d’excellents marqueurs ultrastructuraux du processus dégénératif de type Alzheimer. Les PHF sont également observées dans les neurites en dégénérescence qui abondent dans le neuropile et dans les plaques neuritiques. Les PHF sont constituées par l'assemblage de protéines microtubulaires Tau. Les protéines Tau de la DNF sont agrégées et anormalement phosphorylées. Leur caractérisation biochimique par la technique des immunoempreintes révèle la présence d'un triplet majeur de protéines tau anormalement phosphorylées (tau 60, 64 et 69) et agrégées, également appelé A68 ou tau-PHF. Les protéines tau pathologiques sont spécifiquement présentes dans le cortex associatif des patients atteints de la maladie d’Alzheimer alors qu’elles affectent uniquement les formations entorhinale et hippocampique au cours du vieillissement cérébral usuel [12], [13].
Certaines plaques amyloïdes sont entourées par une couronne de neurites en dégénérescence neurofibrillaire. Elles sont nommées "plaques neuritiques" ou "plaques séniles". Au total, les plaques séniles sont la sommation des deux processus dégénératifs qui caractérisent la pathologie Alzheimer : l’amyloïdogénèse et la dégénérescence neurofibrillaire.
Il est possible de quantifier ces deux processus dégénératifs par une approche histochimique ou biochimique, et de déterminer leur relation avec le vieillissement cérébral « normal ». La quantification biochimique est à la fois plus précise et plus informative. Elle permet d’estimer la quantité de peptide Ab 42 et Ab 40 agrégé, ou la quantité de protéine tau pathologique et leur signature biochimique.
Une étude prospective sur 130 patients, non-déments et déments, a permis de préciser la distribution de ces lésions Ab et tau au cours du vieillissement cérébral normal et des différentes étapes de la maladie d’Alzheimer [13], [14]. C’est ainsi que nous savons que les dépôts de peptide Ab contiennent d’abord la forme 1-42, et ensuite, tardivement dans la pathologie Alzheimer, également la forme 1-40. Les régions cérébrales concernées par ces dépôts sont initialement néocorticales, avec une grande variabilité régionale. Par contre la pathologie tau s’installe d’une manière extrêmement précise d’abord dans le cortex transentorhinal et entorhinal, puis dans l’hippocampe, les différentes aires du cortex temporal, pour toucher ensuite les régions associatives polymodales, puis sensorielles et motrices. La progression de la pathologie tau se fait toujours selon le même chemin, qui passe par dix régions corticales différentes, ce qui définit 10 stades de la pathologie Tau [14].
Les
relations entre la pathologie Ab
et tau sont mieux connues maintenant, grâce à ce type d’approche. Ainsi, nous
savons que les déments de type Alzheimer ont simultanément une pathologie Ab
et tau néocorticale importantes. Les patients non-déments peuvent avoir à la
fois des dépôts d’Ab modérés
et une pathologie tau qui va jusqu’à la région temporale (stades 6 ou 7) (Figure
1). Ces patients affectés par les deux lésions fondamentales de la maladie d’Alzheimer
sont logiquement au stade infraclinique de la maladie d’Alzheimer. On notera
que les non-déments qui ont une pathologie Ab
ont toujours une pathologie tau, au moins dans la région
trans-entorhinale. Par contre, certains témoins ont une pathologie tau, qui
peut aller jusqu’au stade 6, sans avoir de dépôts Ab.
Fait intéressant, l’extension de la pathologie tau dans les territoires corticaux
associatifs se fait toujours en présence de dépôts d’Ab.
Ceci démontre la synergie entre les deux processus neurodégénératifs, à savoir
la pathologie tau et le dysfonctionnement de la protéine APP, comme représenté
sur la figure 1 [13]. Enfin, nous avons remarqué que tous les patients âgés
de plus de 75 ans ont systématiquement une pathologie tau, qui peut rester modeste,
et qui est située dans la région trans-entorhinale et entorhinale. Certains
nonagénaires ayant une pathologie tau très discrète démontrent que son développement
n’est pas lié à l’âge d’une manière linéaire et systématique. L’âge est donc
vraisemblablement un facteur de risque important, mais non étiologique.
L’ensemble de ces données biochimiques est en accord avec les données neuropathologiques [15], [16], [17]. En particulier, les travaux des Braak démontrent que la pathologie tau de la région entorhinale toucherait une personne sur deux à l’âge de 50 ans et une personne sur 4 à l’âge de 25 ans [16].
Les observations du tissu cérébral humain au cours du vieillissement et à différents stades de la maladie d’Alzheimer nous permettent de proposer les hypothèses suivantes :
1) Il y a un consensus pour dire que les dépôts d’Ab signent la maladie d’Alzheimer. Les arguments les plus forts proviennent des formes familiales, rares, mais où les mutations concernent systématiquement le métabolisme de l’APP et la production de Ab. Le dysfonctionnement de l’APP est indiscutablement lié à la pathologie Alzheimer. Cependant, les dépôts Ab qui sont des marqueurs incontestés ne sont pas forcément les agents étiologiques [18].
2) La deuxième idée qui commence à émerger est que la pathologie Alzheimer résulte d’une synergie entre les deux processus dégénératifs visualisés par les agrégats Ab et tau. Ceci est confirmé par notre étude du tissu cérébral humain [13] et dans les modèles murins [19].
3) La pathologie tau est maintenant bien connue et on s’aperçoit qu’il s’agit du processus dégénératif le plus répandu parmi les pathologies démentielles. Elle est observée non seulement dans la maladie d’Alzheimer, mais également dans les dégénérescences fronto-temporales, la maladie de Steinert et de nombreux syndromes parkinsoniens. Chaque fois qu’il y a une atteinte du métabolisme de la protéine tau, et quelle que soit la nature de ce dysfonctionnement, nous observons un processus dégénératif qui s’installe dans le système nerveux central. D’où le concept des tauopathies [20], [12], qui prolonge celui des protéines tau pathologiques [21]. Les altérations des protéines microtubulaires tau sont diverses mais elles sont toutes pathologiques: mutations du gène tau, anomalies directes et indirectes de l’épissage du gène tau, modifications de l’expression, phosphorylation anormale et agrégation [12].
4) En fonction de ces constatations, la pathologie tau du vieillissement cérébral, trouvée parfois sans dépôts Ab, n’est donc pas liée à la maladie d’Alzheimer. Il s’agit d’une véritable pathologie, indépendante de la maladie d’Alzheimer, dont le premier facteur de risque est l’âge. Cette pathologie est observée systématiquement chez les plus de 75 ans, mais elle n’augmente pas ensuite d’une manière linéaire en fonction de l’âge. Ceci démontre qu’il s’agit d’un processus indépendant de l’âge, mais révélé par l’âge. Nous émettons l’hypothèse que la pathologie tau de la région hippocampique est une forme spécifique de tauopathie, qu’il convient de caractériser au plus vite.
5) A l’heure actuelle, nous connaissons peu l’impact de cette pathologie tau, avec ou sans Ab, sur les fonctions mentales. Il n’y a en effet aucune étude prospective qui comporte à la fois les données psychométriques solides et fines et des données neuropathologiques et biochimiques détaillées. Cependant, nous notons dans notre série que tous les patients étiquetés « mild cognitive impairment » ont une pathologie tau, mais pas nécessairement une pathologie Ab [13]. La tauopathie hippocampique est vraisemblablement responsable de certains troubles mnésiques attribués à l’âge, et une cible pharmacologique importante. Cette tauopathie est le tremplin de la maladie d’Alzheimer (figure 1), ce qui explique peut-être pourquoi de nombreux « MCI » évoluent vers la maladie d’Alzheimer.
6) L’espèce humaine est donc frappée par deux pathologies différentes et fréquentes au cours du vieillissement: une vulnérabilité de la région entorhinale à une pathologie tau d’une part, et un dysfonctionnement de la protéine APP d’autre part. C’est la rencontre de ces deux phénomènes qui vont se potentialiser qui va produire la forme clinique de la maladie d’Alzheimer.
Les différentes observations présentées ici démontrent la transformation importante du tissu nerveux au cours du vieillissement. Ceci pourrait expliquer en partie la diminution des performances intellectuelles chez bon nombre de personnes âgées. Nous noterons trois points importants: d’abord que le déclin intellectuel n’est pas inéluctable, ensuite que l’intensité des altérations est extrêmement variable d’un individu à un autre du même âge, et ensuite que les déclins cognitifs légers ne sont pas forcément liés à une pathologie Alzheimer sous jacente.
REFERENCES
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4. Lindenberger, U. and P.B. Baltes, Intellectual fonctionning in old and very old age: cross-sectionn al results from the Berlin aging study. Psychol. Aging, 1997. 12(3): p. 410-432.
5. Rivner, M.H., T.R. Swift, and K. Malik, Influence of age and height on nerve conduction. Muscle Nerve, 2001. 24(9): p. 1134-41.
6. Morgan, D. and P. May, Age-related changes in synaptic neurochemistry. Handbook of the biology of aging. Edited by Schneider EL, Rowe JW. Academic press, 1990. Third edition.: p. 219-254.
7. Mishizen, A., M. Ikonomovic, and D. Armstrong, Glutamate receptors in aging and Alzheimer's disease. Functional neurobiology of aging. Edited by Hof P, Mobbs CV. Academic Press., 2001: p. 283-314.
8. Section.V, Homeostasis: hypothalamus and related systems. Functional neurobiology of aging. Edited by Hof P, Mobbs CV. Academic Press., 2001: p. 739-937.
9. Hartley, A.A., Attention. The handbook of aging and cognition. Craik F, Salthouse T.A Eds). Hillsdale N.J, Lauwrence Erlbaum Associates, 1992: p. 3-50.
10. Glenner, G.G., et al., The amyloid deposits in Alzheimer's disease: their nature and pathogenesis. Appl Pathol, 1984. 2(6): p. 357-69.
11. Wisniewski, T., J. Ghiso, and B. Frangione, Biology of A beta amyloid in Alzheimer's disease. Neurobiol Dis, 1997. 4(5): p. 313-28.
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13. Delacourte, A., et al., Nonoverlapping but synergetic tau and APP pathologies in sporadic Alzheimer's disease. Neurology, 2002. 59(August).
14. Delacourte, A., et al., The biochemical pathway of neurofibrillary degeneration in aging and Alzheimer’s disease. Neurology, 1999. 52: p. 1158-1165.
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16. Braak, H. and E. Braak, Frequency of stages of Alzheimer-related lesions in different age categories. Neurobiol Aging, 1997. 18(4): p. 351-7.
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18. Sergeant, N., et al., Progressive decrease of APP carboxy-terminal fragments, associated with tau pathology stages, in Alzheimer's disease. J. Neurochem, 2002. 81: p. 663-672.
19. Gotz, J., et al., Formation of neurofibrillary tangles in P301l tau transgenic mice induced by Abeta 42 fibrils. Science, 2001. 293(5534): p. 1491-5.
20. Goedert, M., Filamentous nerve cell inclusions in neurodegenerative diseases: tauopathies and alpha-synucleinopathies. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 1999. 354(1386): p. 1101-18.
21. Flament, S., et al., Characterization of two pathological tau protein, variants in Alzheimer brain cortices. J Neurol Sci, 1989. 92(2-3): p. 133-41.
Les protéines tau pathologiques
Nous observons ce phénomène systématiquement à l'âge de 75 ans. Ceci démontre la vulnérabilité de cette région, très impliquée dans les mécanismes de la mémoire.
BONNE NOUVELLE! Certains cerveaux de centenaires sont affectés, mais très peu: ceci démontre que l'atteinte qui commence toujours vers 75 ans peut rester très modeste, et n'augmente pas linéairement, en fonction de l'âge. Nous observons de grandes variations individuelles.
Ceci démontre également que ce n'est pas l'âge qui provoque la pathologie tau, mais un processus pathologique, nommé Tauopathie.
AUTRE SCHÉMA indiquant les relations entre APP, tau et les manifestations cliniques
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