Hypothèse de la cascade amyloïde (revue et corrigée):

Tau is upstream the amyloid cascade (Delacourte et al, 2002, Brain Aging, numéro de Juin).

A: La dégénérescence neurofibrillaire (DNF) correspond à l'accumulation intraneuronale des protéines tau sous forme de filaments pathologiques, les PHF (Paired Helical Filaments). Les PHF sont constituées d'un triplet de protéines tau anormalement phosphorylées, nommées  "Tau 60, 64, 69" ou PHF-Tau.

B: La pathologie tau apparaît systématiquement au cours du vieillissement cérébral humain, dans la région entorhinale puis hippocamppique. Les neurones affectés par la pathologie tau vont dégénérer puis ils vont mourrir. Ces neurones morts seront digérés par les cellules gliales (astrocytes et microglie).

C: La pathologie Tau, de par sa nature, a tendance à progresser en remontant les connections nerveuses, ou en déstabilisant progressivement les populations neuronales. Ceci est particulièrement observé dans la maladie d'Alzheimer, ou dans la paralysie supranucléaire progressive.

D:  Le dysfonctionnement de la protéine APP et/ou la neurotoxicité Aß (E) accélère la DNF, et provoque son extension dans les régions néocorticales.

F: Le processus dégénératif progressivement l'emporte sur la plasticité neuronale (repair, compensation), pour provoquer progressivement les déficits cognitifs bien connus. 

D: Les mutations pathologiques sur les gènes APP, PS1, PS2 nous apprennent que les dysfonctions de APP sont directement liées à l'étiologie de la maladie d'Alzheimer. Ce fait est admis par tous. Les mutations provoquent un catabolisme aberrant, conduisant à la surproduction du peptide  Aß peptide x-42. Le peptide Aß s'agrège sous forme de plaques amyloïdes, sous l'influence de co-facteurs comme l'ApoE, le complement, les antiprotéases, les protéoglycannes, etc. Les plaques amyloïdes s'accumule dans la substance grise corticale.

Dans les cas non-familiaux de maladie d'Alzheimer (99% de l'ensemble des cas), il est plus que probable qu'il y a également un dysfonctionnement de la protéine APP,  puisque les lésions amyloïdes sont également observées, avec la même distribution et en même quantité. Cependant le dysfonctionnement est certainement plus modeste, et sa nature est toujours inconnue. Un perte de fonction de la protéine entière ou de ses fragments de catabolisme (sAPP, APP-CTFs) est possible, voire probable.

 DEGENERESCENCE NEUROFIBRILLAIRE

C: La DNF envahit les aires néocorticales selon un chemin précis, sééquentiel, hiérarchique.  Les déficits cognitifs sont observés quand l'hippocampe, le cortex temporal  ainsi que les régions associatives sont affectés. 

La dynamique de progression de la DNF est modulée par des facteurs accélérateurs (inflammation, apoE E4, oxidative stress) ou neuroprotecteurs (estrogènes, anti-oxidants, anti-inflammatoires, facteurs neurotrophiques, ApoE E2, etc).