Causes

En deux mots, la maladie d'Alzheimer résulte de la rencontre de deux processus dégénératifs différents, qui se conjugent pour provoquer la dégénérescence des cellules nerveuses: 

- le premier processus, l'amyloidogénèse ou pathologie APP, correspond à un dysfonctionnement d'une protéine, nommée APP, dont on ne connait pas encore bien le rôle. Cette protéine APP étant présente dans toutes les cellulles de toutes les espèces, on peut deviner que ce rôle est important. Dans le tissu cérébral, cette protéine est vraisemblablement un facteur de survie neuronale. 

- le deuxième processus correspond à l'agrégation de la protéine tau sous forme de filaments pathologiques dans les cellules nerveuses. Il s'agit du processus de dégénérescence neurofibrillaire, ou pathologie Tau, ou Tauopathie.

Notré équipe a montré que ces deux processus dégénératifs, fréquents au cours du vieillissement, se potentialisent et provoquent la dégénérescence qui va consommer, progressivement mais inexorablement, la presque totalité des cellules nerveuses impliquées dans la mémoire et les fonctions intellectuelles supérieures.  

Schéma sur les mécanismes pathologiques 

 

1) AMYLOIDOGENESE ET PLAQUES SENILES

2) DEGENERESCENCE NEUROFIBRILLAIRE

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Cascade d'événements qui provoquent la mort des cellules nerveuses

au cours de la maladie d'Alzheimer

A) L'AMYLOIDOGENESE

Les plaques séniles sont très nombreuses dans le cortex cérébral des patients Alzheimer. Elles sont trouvées également dans la Trisomie 21 et à des taux variables, généralement faibles, au cours du vieillissement cérébral normal.

A l'échelle de la microscopie optique, les plaques séniles apparaissent comme des masses sphériques, d'un diamètre de 5 à 100 micromètres, constituées par un dépôt de substance amyloïde plus ou moins dense, qui est coloré électivement par le Rouge Congo ou la Thioflavine. Ce dernier colorant très sensible permet ainsi de révéler les plaques séniles qui envahissent la totalité du cortex cérébral au cours de la maladie d'Alzheimer et de la Trisomie 21. On peut les retrouver également dans les noyaux sous-corticaux et le cervelet. Il est à noter que la substance amyloïde infiltre la paroi de certains vaisseaux corticaux et méningés, constituant une angiopathie amyloïde.

A l'échelle de la microscopie électronique, la substance amyloïde est formée de faisceaux de filaments droits d'un diamètre de 6 à 9 nanomètres (nm). Ces filaments occupent le domaine extra-cellulaire du tissu nerveux central.

A l'échelle moléculaire, nous savons depuis les travaux de Glenner en 1984 que le constituant de base de la substance amyloïde des plaques séniles et de l'angiopathie amyloïde est un polypeptide d'une quarantaine d'acides aminés dénommé Aß. A signifie Amyloïde et béta la conformation moléculaire particulière de cette substance de type "structure ß", qui lui donne un caractère très insoluble et très stable. Le peptide a une longeur hétérogène, de 39 à 43 résidus d'acides aminés. Il existe deux formes principales: les formes 1-40 et 1-42.

B) L'agrégation du peptide amyloïde Aß, en association avec d'autres co-facteurs, va former les PLAQUES SÉNILES

Le polypeptide Aß dérive d'une famille de protéines de grandes tailles appelées APP (Amyloid Protein Precursor), comportant jusque 770 acides aminés. Le gène de la protéine APP est situé sur le chromosome 21. L'équipe de J. Hardy de Londres a pu détecter dans plusieurs familles de malades l'existence de mutations situées sur le gène de l'APP, de part et d'autre de la région codant pour le peptide Aß. D'une part, il s'agit des mutations du codon 717. D'autre part, une famille suédoise possède une double mutation sur le gène de l'APP, au niveau des codons 670 et 671, modifiant la séquence Lys-Met en Arg-Leu. Dans ces différentes familles, seules les personnes possédant les mutations au codon 717 ou 670 + 671 développent une maladie d'Alzheimer (Selkoe, 1994). Ainsi, ces découvertes ont démontré sans ambiguïté qu'il existe dans certains cas un lien direct entre une anomalie du métabolisme de l'APP et la démence de type Alzheimer. Les mutations détectées sur les gènes PS1 et PS2 provoquent également une augmentation de la production du peptide Aß, notamment de la forme 1-42.

Plusieurs autres constituants mineurs de la substance amyloïde ont été identifiés, tels l'apolipoprotéine E et les protéoglycannes. L'apolipoprotéine E (ApoE) se fixe fortement au peptide amyloïde Aß, ce qui semble favoriser la formation des fibres amyloïdes. De ce fait, l'apoE peut être considérée comme un co-facteur de l'amyloïdogénèse.

Par ailleurs, le gène de l'ApoE situé sur le chromosome 19 présente un polymorphisme représenté principalement par les allèles e3, e4 et e2 (lire epsilon pour le petit e). De nombreuses équipes ont confirmé que l'allèle e4 de l'apolipoprotéine E est de 2 à 4 fois plus fréquent chez les patients Alzheimer que dans la population générale, tandis que l'allèle e2 semble avoir un effet protecteur. L'allèle e4 de l'apolipoprotéine E est donc un facteur de risque important de la maladie d'Alzheimer (Saunders et al, 1993). Cependant, à l'échelle individuelle, le fait d'avoir un génotype epsilon4 ne peut pas être utilisé pour affirmer le diagnostic puisque tous les individus présentant cet allèle ne développe pas une maladie d'Azheimer.

En fait l'apolipoprotéine E est une protéine qui permet la réparation des neurones, en transportant les lipides nécessaire. L'ApoE E2 est plus efficace que l'E3, elle-même plus efficace que l'E4. A maladie égale, le fait d'être epsilon 2 permettra de mieux résister à la maladie (VOIR FIGURE, C). L'effet neuroprotecteur de l'apoE E2 est visible également dans d'autres maladies neurodégénératives comme la sclérose latérale amyotrophique, la maladie de Creutzfeldt-Jacob, etc.

Des dysfonctionnements génétiques (MUTATIONS) portant sur les gènes PS1 et PS2 des chromosome 14 et 1 sont impliqués dans des formes familiales précoces de la maladie.

L'ensemble de ces résultats démontre que la maladie d'Alzheimer est multigénique et que l'amyloïdogénèse est le primum movens de l'affection.

 

C,D) La dégénérescence neurofibrillaire.

A l'échelle de la microscopie optique, la dégénérescence neurofibrillaire correspond à l'accumulation de fibrilles pathologiques dans le cytoplasme des neurones. Il s'agit donc d'une lésion intraneuronale tandis que les dépôts amyloïdes sont des lésions extra-cellulaires. Ce sont surtout les cellules pyramidales du cortex cérébral associatif et de la structure hippocampique qui sont touchées par ce phénomène. A l'échelle de la microscopie électronique, les neurones en DNF présentent dans leur cytoplasme des filaments pathologiques appariés en hélice: les paires de filaments en hélice (PHF). Ces filaments ont un diamètre de 10 nm et un pas d'hélice de 80 nm. Les PHFs s'accumulent dans les corps cellulaires des neurones ainsi que dans leurs prolongements neuritiques. A l'échelle moléculaire, nous savons que les PHF sont constituées par l'accumulation de protéines Tau. Les protéines Tau contrôlent la polymérisation des microtubules (filaments du cytosquelette) qui transportent les matériaux synthétisés du corps cellulaire vers les terminaisons nerveuses. Elles forment une famille de protéines dont la masse moléculaire s'échelonne de 45 à 62 kilodaltons. Au cours de la maladie d'Alzheimer, une phosphorylation anormale des protéines Tau aboutit à la formation de trois variants pathologiques, appelés Tau 55, 64 et 69 en fonction de leur masse moléculaire. Il s'agit de PROTEINES TAU PATHOLOGIQUES. Cette phosphorylation anormale provoque la dépolymérisation des microtubules, la dégénérescence neurofibrillaire puis la mort neuronale. Les protéines Tau pathologiques sont présentes dans le cortex associatif au cours de la maladie d'Alzheimer et absentes chez les témoins du même âge. De ce fait, leur localisation dans l'isocortex associatif est parfaitement bien corrélée à l'expression des signes cliniques. Il est à noter que la région hippocampique des témoins âgés de plus de 75 ans est touchée spécifiquement et systématiquement par le processus dégénératif de type "Alzheimer". Au total, les protéines tau pathologiques sont d'excellents marqueurs biochimiques du processus dégénératif de type "Alzheimer" (Vermersch et al. 1992). La quantification des protéines Tau 60, 64 et 69 dans le cortex a permis d'établir une cartographie biochimique du processus dégénératif et les résultats corroborent l'analyse des neuropathologistes. Ils indiquent que l'atteinte neuronale gagne progressivement les différents territoires corticaux qui sont interconnectés (connections cortico-corticales), en passant par des voies anatomiques et non pas par diffusion passive. Elle touche préférentiellement la région hippocampique et para-hippocampique ainsi que l'isocortex associatif (le carrefour du cortex temporal, pariétal et occipital; le cortex frontal). En fin d'évolution de la maladie d'Alzheimer, c'est l'ensemble du cortex (archéocortex, paléocortex, isocortex associatif, moteur et sensitif) qui est touché. Seuls, le lobe occipital primaire (aire de Brodmann 17) et l'aire frontale motrice (aire de Brodmann 4) sont parfois épargnés (Vermersch et al, 1992). Ainsi, au fur et à mesure du développement de la maladie, on observe la mort de millions, puis de milliards de neurones, entraînant l'apparition progressive des troubles de mémoire et de la cognition, puis une démence. L'ensemble des données de la littérature concernant la nature et la localisation des lésions permet de proposer un schéma d'ensemble qui illustre le déroulement des mécanismes lésionnels à l'origine de la maladie d' Alzheimer (voir la figure).