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APP sommaire   Absommaire 19/06/06

Découverte de la béta secrétase

Il s'agit de l'enzyme qui coupe la protéine APP pour relarguer le peptide Abéta. Cette enzyme, nommée BACE, a été caractérisée (voir schéma)

Sera t-il possible d'agir sur cette enzyme pour limiter la production du peptide Abéta, agent qui serait neurotoxique et responsable de la dégénérescence des neurones???

Selon les auteurs de la publication (Vasseur et al, Science, 1999), la caractérisation de la BACE (beta site APP cleaving enzyme) pourrait permettre une approche pharmacologique, en faisant agir des inhibiteurs spécifiques de l'enzyme qui diminueraient la production de Abéta.

Mais la coupure en bêta libére les fragments APP-CTF bêta, qui sont normalement présents, et en quantité équivalente aux APP-CTF alpha. N'allons-nous pas jouer aux apprentis-sorcier?

L'inhibition complète de BACE1 est léthale. Il est peut être dangereux de bloquer cette enzyme Dominguez D, Tournoy J, Hartmann D, et al. Phenotypic and biochemical analyses of BACE1- and BACE2-deficient mice. J Biol Chem 2005;280:30797-30806.

Par contre l'inhibition partielle de BACE 1 permet de stimuler par compensation la voie alpha-secrétase, et donc d'avoir un bon effet anti-Alzheimer, tel que nous le définissons. Cet effet est obtenu avec certaines molécules comme l' AEBSF (4-(2-Aminoethyl)benzenesulfonylfluoride) (Citron, Neuron, 1996)

 

Stimulation de la voie Bêta secretase: Lesné S, NMDA receptor activation inhibits alpha-secretase and promotes neuronal amyloid-beta production., J Neurosci 2005 Oct;25(41):9367-77
 

 

 


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