La coupure en alpha, bêta et gamma libère les fragments APP-CTFs alpha, béta et gamma (voir figure).

Le fragment gamma est cytosolique. Il est nommé AICD (APP intracellular domain).

Une diminution significative des APP-CTFs est observée dans le tissu cérébral des patients Alzheimer. On constate également un changement des propriétés de ces fragments, avec une insolubilité accrue. Cette transformation pathologique évolue en parallèle à la progression de la pathologie tau.

Cette diminution des APP-CTFs peut être la cause même de la maladie d'Alzheimer. En effet, nous savons que ces fragments, et en particulier l'AICD, jouent un rôle de signalisation, probablement pour activer, directement ou indirectement (avec Fe65) une régulation de gènes de survie neuronale (Sergeant et al, 2002:téléchargement).

Voir également:
Cao X, Sudhof TC. Dissection of amyloid-beta precursor protein-dependent transcriptional transactivation.
J Biol Chem. 2004 Jun 4;279(23):24601-11. Epub 2004 Mar 24.
PMID: 15044485

Cao X, Sudhof TC. A transcriptionally active complex of APP with Fe65 and histone acetyltransferase Tip60.
Science. 2001 Jul 6;293(5527):115-20. Erratum in: Science 2001 Aug 24;293(5534):1436.

Ces observations sont en faveur d'une perte de fonction de APP (à travers son métabolite APP-CTF) qui est impliquée dans la stimulation de la pathologie tau. L'ensemble agit en synergie pour consommer progressivement et irréversible les neurones des patients. Imaginons que ces APP-CTFs soient des facteurs de survie neuronale. Dans cette hypothèse, leur disparition ne peut qu'exacerber la pathologie tau, qui, par nature, ne demande qu'à conquérir l'espace cérébral.

D'où cette piste thérapeutique que nous développons: trouver un médicament potentiel capable de restaurer la fonction des APP-CTFs, en augmentant leur production. Aprés avoir trouvé cette cible pharmacologique potentielle (brevetée), nous avons maintenant une famille de molécules capables d'agir sur la production des bons APP-CTFs. Et, cerise sur la gateau, ces agents diminuent la production de Abêta. Tout semble indiquer que nous sommes sur une bonne piste. Mais il ne faut pas sous-estimer la complexité de la physiopathologie Alzheimer.... à suivre.