Les fragments APP-CTFs ont certainement un rôle physiologique important.

En particulier, le fragment gamma, nommé également AICD (APP IntraCellular Domain), est dirigé vers le noyau, avec Fe65.

L'AICD y joue certainement un rôle de facteur de transcription, pour l'activation de gènes codant pour des facteurs de survie neuronale. Tout ceci est en cours d'investigation:

Cao X, Sudhof TC. Dissection of amyloid-beta precursor protein-dependent transcriptional transactivation.
J Biol Chem. 2004 Jun 4;279(23):24601-11. Epub 2004 Mar 24.
PMID: 15044485

Cao X, Sudhof TC. A transcriptionally active complex of APP with Fe65 and histone acetyltransferase Tip60.
Science. 2001 Jul 6;293(5527):115-20. Erratum in: Science 2001 Aug 24;293(5534):1436.

En particulier l'AICD pourrait contrôler la transcription de la neprilysine, qui dégrade électivement le peptide Abêta (Pardossi-Piquard et al. Presenilin-dependent transcriptional control of the Abeta-degrading enzyme neprilysin by intracellular domains of betaAPP and APLP. Neuron 2005;46:541-554).

De même, d'autres gènes pourraient être régulés. On signale un rôle de APP pour contrôler l'expression de l'ApoE, facteur de risque de l'Alzheimer si l'allèle est epsilon 4 (Liu, Neuron, 2007).

Enfin, la suppression de BACE1 diminue la plasticité neuronale et l'AICD (Ma et al, PNAS 2007), suggérant un rôle important de ce dernier dans la fonction synaptique.

Facteurs impliqués

Une diminution en qualité et en quantité des APP-CTFs est observée au cours de l'Alzheimérisation (télécharger Sergeant et al, 2002).

Les APP-CTFs, et en particulier le fragment gamma, sont des facteurs trophiques possibles et donc des cibles pharmacologiques potentielles.

CONCLUSION

Il en résulte que l'AICD est, avec le peptide Abêta, le plus petit commun dénominateur de la maladie d'Alzheimer, lié à APP et aux présénilines.

Ceci donne un poids incontestable à la nouvelle théorie de la perte de fonction de ce peptide AICD comme générateur du processus dégénératif (Shen et al, PNAS, 2007).

Ceci est d'autant plus vrai que tous les essais thérapeutiques basés sur la cascade amyloïde sont des échecs. Sans oublier de dire que l'on peut générer, avec les mutations sur PS1, une dégénérescence sans former de l'amyloïde (Shen et al, PNAS, 2007).